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微生物的社交网络 - 营养缺陷型如何塑造复杂群落
Nature Reviews Microbiology [IF:31.851]
The social network of microorganisms—how auxotrophies shape complex communities
DOI: 10.1038/s41579-018-0004-5
2018-03-29 Perspective
Karsten Zengler and Livia S. Zaramela
美国，加州大学圣地亚哥分校，宿主-微生物系统与治疗，儿科系；微生物组创新中心
热心肠日报导读
Nature Reviews：营养缺陷型驱动菌群互作
gaoch 05-01 热心肠日报
原标题：微生物的社交网络：营养缺陷型如何塑造复杂的菌群结构
① 超过98%的微生物都是营养缺陷型，需要依赖特定的外源氨基酸和维生素等营养物质来维持生长；
② 驱动菌群相互作的动力，不仅是电子供体的交换和物质代谢通路，还包括由营养缺陷导致的物质交换；
③ 微生物的营养缺陷型、合成同一物质的能量需求、对不同营养物质的吸收能力都不同，这些差异深刻影响微生物在菌群中的互作；
④ 共培养、生物信息学和计算机模拟等方法，可用于揭示营养缺陷对微生物种间互作的影响，以及调节菌群结构的机制。
主编评语：
Nature Reviews Microbiology(IF：26.819 or 31.851)近期发表观点型综述，指出微生物的营养缺陷型是驱动菌群互作的动力之一，对主要基于电子供体交换、物质代谢通路的菌群互作理论做出了重要补充，可为深刻理解菌群结构、开发有效菌群干预手段提供重要参考价值。本文同时列举了该领域目前的研究手段，并指出了技术瓶颈和发展方向，值得专业人士参考。
摘要
微生物与其它生物及其环境进行复杂的相互作用。最近的研究表明，这些相互作用不局限于电子供体的交换。 大多数微生物是营养缺陷型，因此依赖外部营养物质进行生长，包括氨基酸和维生素的交换。
目前，我们缺乏对微生物营养缺陷、以及不同菌株和不同环境之间营养需求差异的深入了解。 在本观点专栏(Opinion section)文章，我们描述了复杂群落成员对营养不良和营养需求的研究将如何为群落组成和组装提供新的见解。 在空间和时间上理解这个复杂的网络对于制定影响和塑造微生物群落的策略至关重要。
背景
自然界中共存微生物的相互作用对于全球养分循环是必不可少的，并且在人类健康和疾病中具有深远的作用。这些种间相互作用可对群落成员产生有益，中性或有害影响。有益或中性的相互作用可以定义为共生，即不同物种之间的联系对一个物种的个体有益，但对另一个物种没有影响；
互利共生(mutualism)，即共存的微生物彼此受益；
或中性(neutralism)，其中该关系不影响参与该关系的微生物。
此外，微生物还可以呈拮抗关系存在，被归类定义为偏害共栖(amensalism)，从而不同物种之间的关系对一个物种的个体有害，但对另一个物种的个体则有利；
竞争(competition)，所有合作伙伴都因其他人的存在而处于不利地位：
寄生(parasitism)，即一种微生物以其宿主生物为代价而受益；
或捕食(predation)，即一种生物以另一种生物为食。
这些相互作用的总和决定了生态系统中微生物群落的组成和功能。直到最近，相互作用被视为各成员的演替活动，每个成员都为下一个成员提供能源。然而，基于最近的研究，我们看到了一个新的图景，强调了微生物的相互依赖性和错综复杂的网络关系，这些微生物不局限于电子供体的生长交换，还包括氨基酸，维生素和其他辅助因子的交换(图1)。例如，微生物依靠微生物群落的其他成员获得信号分子，例如小肽或铁载体，用于生长。另外，微生物依赖于协同伴侣对抑制性分子(例如有害异物xenobiotics或浓度过高的代谢物)的解毒作用或通过ROS清除生物减少活性氧物质。虽然我们承认这些辅助因子的重要性，但在本文中，我们主要关注涉及氨基酸和维生素交换的微生物相互作用。
原养型微生物可以合成从基本培养基中生长所需的所有营养素，而无需添加补充剂。然而，自然界(或者培养物的富集物中)的许多微生物是营养缺陷型的；也就是说，他们无法合成所有重要的营养素。因此，获取这些营养素至关重要，缺乏这些营养素会抑制细胞分裂和生长。几种解释可以说明为何营养缺陷型微生物频繁出现。首先，通过从环境，从不同的微生物或宿主获得的营养可用于抵消生产某些代谢物的能量成本。在代谢物丰富的环境中，这可以选择缺失生物合成基因的类型，从而促进营养缺陷型基因型。此外，在空间结构化的群落中，互利合作细菌之间的局部交换增加，从而增强了互惠性。细菌可以同时表现出多种营养缺陷型，这导致不同程度的营养需求。此外，营养限制条件下生长缺陷的严重程度取决于生物合成途径中的哪个步骤丢失。
尽管群落成员之间的代谢相互作用(即底物利用模式)本质上是高度动态的，但是通常受到严格调节并且可以随时间改变，营养需求被硬连线(hardwired 引申为固定)到基因组中并因此保持恒定。这种倾向定义了微生物能够繁衍生息的网络，并形成一组明确的潜在合作伙伴，分配必需的营养。在本评述文章中，我们假设这些基因组编码要求对微生物相互作用以及整个微生物网络具有深远的影响。如何组装和维护微生物网络以及这些群落如何对扰动作出反应，部分取决于群落内个体成员的营养需求。类似于我们自己的社交网络，其在一定参数内随时间变化和发展，微生物也基于其营养缺陷对合作伙伴和相互作用具有不同的偏好。我们讨论了营养缺陷型如何塑造环境和与其相关的微生物群落的结构以及相互依赖性如何影响致病性。这里概述的原则是普适的，可以应用于许多微生物群落和环境，并且不限于人类微生物群与其宿主之间的相互作用。
图1. 微生物群体的养分循环
a. 微生物群体成员间经典的连续营养交换模型。
细胞外多糖(如菊粉、木聚糖或阿拉伯半乳聚糖)可以被人类相关细菌(如卵形拟杆菌、副干酪乳杆菌)代谢单糖(如葡萄糖或果糖)。肠道中这些多糖分解产物可进一步初级发酵菌(普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii和普通拟杆菌)转换为短链脂肪酸(如乙酸盐或丁酸盐)。
b. 拓展经典的电子供体交换。
图a中微生物群体的连续的交互依赖于氨基酸、维生素的交换。卵形拟杆菌为普拉梭菌提供核黄素(维他命B2)。精氨酸原养型普拉梭菌为精氨酸营养缺陷型的卵形拟杆菌和普通拟杆菌生长提供精氨酸。
c. 扰动(抗生素或疾病)导致微生物群体动态失衡.
普拉梭菌减少精氨酸的合成，限制了精氨酸营养缺陷型的可用性，反过来，营养不足的条件下营养缺陷型的丰度也有所下降，这也限制了群落中其他成员的副产物，如短链脂肪酸、葡萄糖等的可用性。
微生物群落中的营养缺陷型
电子供体交换的经典观点
种间相互作用对于微生物组的组成和功能是必不可少的。有人提出微生物群落(如土壤，沉积物或人体肠道)主要依靠电子供体的交叉饲喂(cross-feeding互饲)来生长。因此，个体微生物的存活在很大程度上取决于整个群体，以保证碳流动和副产物的交换。养分循环的经典观点涉及各种微生物群落成员的演替相互作用，每个成员以级联式方式为下一个成员提供能量来源(图1a)。一个典型的例子是厌氧消费者降解复杂有机物质(例如，纤维素生物质)，其中有机物质通过群落中的不同微生物转化为短链脂肪酸(SCFA)，二氧化碳和甲烷。另一个例子是人体肠道微生物群的许多成员的代谢活动，有助于食物消化并为宿主提供必需的营养素。例如，使用无菌小鼠模型的研究表明，菊粉的细胞外消化增加了卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)的生长速度，拟杆菌是肠道中的一种突出细菌。反过来，来自菊粉分解代谢的副产物可以被初级发酵罐使用，例如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii和普通拟杆菌Bacteroides vulgatus。涉及糖酵解和发酵途径的肠道微生物群的不同成员的顺序作用产生用于多种微生物的代谢输入(例如，SCFA，乳酸和氢)，包括硫酸盐还原细菌，产乙酸菌和产甲烷菌。电子供体的交换是微生物生态学中公认的驱动力，并且在解释微生物组数据和描述微生物网络时经常参考这些关于供体交换的教科书知识。然而，单独的电子供体交换不足以解释微生物之间的动态相互作用和明显的代谢冗余。基因组分析通常与计算建模方法相结合，为生活在人体内的各种微生物的营养需求提供了新的见解。尽管我们在实验室中培养它们的成功率不高，但是，研究多种微生物的能力为原本不可行的新评估微生物网络结构的基础打开了大门。
氨基酸和维生素营养缺陷
以前关于种间相互作用的研究主要集中在电子供体的交叉饲喂上，而最近的研究强调了微生物群落中氨基酸和维生素的交换(知识点1)，并且已经表明这些相互作用可以极大地促进它们的组成。微生物基因组的比较分析表明，到目前为止所有测序的微生物中超过98％的微生物缺乏合成氨基酸的必需途径或关键基因。因此，大多数微生物是营养缺陷型的，并且需要细胞外氨基酸，维生素和/或辅因子来源才能存活。值得注意的是，氨基酸，维生素和辅因子合成的代谢成本和能量需求差异很大。例如，芳香族氨基酸，例如苯丙氨酸，色氨酸，酪氨酸和组氨酸，在合成方面比简单的氨基酸如甘氨酸或丝氨酸代价更高。此外，由于使用不同的途径和蛋白质组分配(例如氨基酸组成)的差异，氨基酸，维生素和辅因子的合成的代谢成本可以在不同的微生物之间变化，并且还取决于生物的生长阶段。因此，不同微生物的能量负担在群落内不均匀分布。
营养缺陷型细菌依赖于群落的其他成员，宿主或环境提供必需的营养素。在与人类相关的微生物群中，一些著名的细菌，如嗜热双歧杆菌，直肠真细菌和金黄色葡萄球菌，无法合成各种必需氨基酸。这些微生物的这些氨基酸的来源可根据环境而不同。例如，人肠道中的细菌可以从饮食中获得氨基酸，常驻微生物群中的其他成员或宿主自身用于蛋白质合成。肠道中的几种大量细菌(例如，拟杆菌属)和皮肤上的细菌(如丙酸杆菌属)不能合成必需的维生素，例如钴胺素(维生素B12)或泛酸盐(维生素B5)。拟杆菌门的一些成员缺少合成B12所必需的部分或全部基因。然而，这些生物体具有几种B12依赖性酶，这些酶对于糖，氨基酸和脂肪酸的代谢是必需的，这表明对B12的明显需求。肠道中的常见细菌可能潜在地向微生物群落提供维生素B12，而与饮食无关。
知识点1. 绘制微生物互作的实验和计算方法
实验方法
- 共培养(Co- culturing)：共培养实验广泛用于鉴定微生物间互养(cross- feeding、交互共生)。此类实验限定为有限种类的微生物，而且通常为2种。此外，共培养仅限于可培养的微生物，结果依赖于培养方法、培养基组成，限制其应用于自然系统。
- 宏基因组时间序列：微生物群体组成随时间剧烈变化。菌株精度的时空组成是研究群体纵向动态的基础。宏基因组的分箱技术获得近乎完整的微生物基因组，可以鉴定营养缺陷和必须营养。
- 宏转录组、宏蛋白组和宏代谢组获得功能组成：可以通过测序技术、质谱方法获得高通量的功能组成。宏转录组、宏蛋白组和宏代谢组分别在mRNA、蛋白和代谢水平层面研究。这些方法的结合可用于确定在某一条件或某一时间点的活性代谢网络，帮助解析网络中的互作。
计算方法
- 比较基因组方法：此方法可以基于参考基因组或宏基因组。基于基因组预测营养缺陷型表明潜在的合作或竞争关系。计算机分析代谢通路，实验数据进行确认可以产生微生物群体中碳、能量和营养流动的模型。
- 宏基因组与功能组成：宏组学数据分析涉及很强的计算分析模块。宏组学数据分析需要结合多种统计和计算方法，并依赖于高质量的参考数据库。
建模
- 基因组范围的代谢模型：酶分析连接底物和产物(代谢物)的代谢网络。限制性的模型使用，如流平衡分析用于预测不同生长条件下代谢表型。模拟使用基因组范围重建结合实验验证的结果，可以预测基因型和表型关系和微生物间互作，微生物与宿主间互作。
- 动态模型：计算和数据理论模型可以考虑背景下解析复杂的高通量数据。建模方法包括排序不等式、基于主体的模型他模拟调节网络的动态(信号通路和调节网络)和微生物群体。微生物群落动态的数据网络有相关的综述文章。
营养摄取
可通过基因组缺失或代谢通路的阻断鉴定辅助营养因子，但确定生物体是否以及如何使用营养素更具挑战性。例如，必需氨基酸可以以二肽，三肽或寡肽的形式作为游离氨基酸获得，或作为源自衰变细胞复合蛋白的一部分获得。我们目前无法确定氨基酸确切来源的原因在于注释和正确判断转运反应的困难。因此，特定转运蛋白的功能判断归类对于解开代谢交换和描绘网络结构是至关重要的。然而，目前仅指定了约25％的所有细菌膜转运蛋白的底物。另一个挑战是预测已知转运蛋白的底物特异性。转运蛋白可以是高度混杂的，并且仅基于序列同源性预测底物特异性可能是困难的，因此导致通用注释，其中多个转运蛋白被指定相同的底物。当描述新的转运蛋白时，很少探索这种明显的冗余，并且可能导致对转运反应的不准确解释，从而错误识别群落中某些细菌成员的能力。例如，人类肠道中相当大比例的细菌在其基因组中编码类咕啉类的转运蛋白(如钴胺素，其中维生素B12是该组中最知名的成员)。大多数这些转运蛋白通常被注释为钴胺素转运蛋白。然而，微生物可以使用多种类咕啉类和类咕啉类前体，并且可能显示出对某些底物的明显偏好。例如在多形拟杆菌中评估三种功能同源的维生素B12转运蛋白(命名为BtuB1，BtuB2和BtuB3)的研究表明，这些转运蛋白对含有腺嘌呤或苯并咪唑，而非含B12的5,6-二甲基苯并咪唑的类咕啉表现出明显的偏好。与敲除菌株相比，含有所有三种功能性转运蛋白的野生型菌株显示出竞争优势，所述敲除菌株仅能够使用一种单一的类咕啉。
图2. 互作动态
营养条件(红色梯度)的波动影响微生物群体组成。维生素B12营养缺陷型(蓝线)依赖于群体其它成员或外源获取氨基酸。同时，维生素B12营养缺陷型给群体中赖氨酸营养缺陷型(绿线)提供赖氨酸。当VB12有限时，维生素B12营养缺陷型(蓝线)减少。结果，赖氨酸营养缺陷型与其它成员互作(紫色)，以吸收赖氨酸并维持生长(绿线)。减少的成员(蓝线)有利于竞争者(紫线)以改变群体组成和互作网络。
网络动态和互饲
来自微生物的营养素
大量的营养缺陷型需要大多数细菌从其他微生物或宿主身上获得重要的营养。这些营养素必须持续可用，以维持一段时间的生长。将电子供体交换的经典观点引申拓展，微生物需要相互作用的伙伴不仅提供合适的碳和能源，而且还提供必需的营养素。目前，尚不清楚提供电子供体和营养素的生物体是否相同或者它们是否彼此不同和/或随时间变化。纵向研究经常报告具有看似相似的代谢功能的微生物群落的物种组成的显着变化。这些变化通常通过微生物之间微妙的基因组差异来解释。例如，运输亲和力的差异使得一些生物体比其竞争者更有效地摄取底物。酶特异性和酶丰度的改变可以提供额外的生长优势。然而，另一个合理的解释是具有相似代谢特征的生物之间的营养缺陷的差异，导致群落动态，其部分依赖于营养物可用性。这些相互作用可以促进对群落成员适应性的积极，消极或中性影响，从而导致复杂的关系。群落组成的时间变化强烈影响合作细菌之间的相互作用。例如，一种微生物的丰度降低直接影响其伴侣的副产物的可用性。这需要重新配置相互作用网络或迫使微生物在营养限制期间重新编程其蛋白质组(图2)。
虽然评估营养不良对复杂群落的影响可能具有挑战性(知识点1)，但从富集培养和合成群落中获得了对群落组装和动态的见解。最近的一项研究产生了由氨基酸-营养缺陷型大肠杆菌菌株组成的互补(即交叉饲养)群落。从原养型大肠杆菌MG1655菌株(即可以合成其所有营养素的菌株)开始，获得14种衍生的营养缺陷型菌株，每种菌株含有基因敲除一种必需氨基酸。没有补充适当的氨基酸，衍生菌株都不能独立生长。作者探讨了所有可能的成对共生相互作用，并在成对共培养中观察到统计学上显着的协同和协同生长。与能量廉价和更常见的氨基酸相比，能量昂贵且稀有的氨基酸(即精氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸和色氨酸)在这些共培养物中支持改善的交叉进食。为了创建一个更接近天然微生物群落的场景，其中营养缺陷型细菌相互依赖生存并形成一个强大的稳态群落，作者将所有14种营养缺陷型菌株组合在一起。经过400代后，能够建立强相互作用并因此生长最快的一对营养缺陷型(如通过共享精氨酸，赖氨酸，蛋氨酸和苏氨酸)占据了该联盟的主导地位，表明氨基酸营养缺陷型显着地塑造了微生物群落。在涉及两种氨基酸营养缺陷型酿酒酵母菌株的共培养实验中观察到类似的配合。在广泛的初始可变比例下观察到两种营养缺陷型菌株的存活，支持了允许合作的各种条件。这些观察结果与自然发生的合作系统中不同微生物的生长动态和不同丰度一致。
最后，微生物的相互作用通常依赖于紧密接近。计算和体内研究表明，微生物群落的空间结构是合作的决定因素，可以推动群落动态。涉及枯草芽孢杆菌和内生真菌印度梨形孢(Serendipita indica)的共培养实验显示，硫胺素(维生素B1)是B1营养缺陷型菌的关键营养素。然而，只有当这些微生物在空间组织的环境中培养时才能实现共培养的成功生长，该环境为合作相互作用提供了最佳条件。
宿主衍生的营养素
了解在外部(例如由宿主)提供营养素的群落中潜在的相互作用和贡献伙伴是具有挑战性的。例如，根际或人类肠道中的营养物可用性是高度动态的，并且可以在不同的时间尺度上变化。人类宿主生理学的生理变化可以取决于一天中的时间(例如，睡眠-觉醒周期，食物摄入或激素水平的变化)，不同季节或一生中的过程。尽管多项研究已经描述了宿主饮食对微生物组组成的影响，但是在机械上解决饮食改变对微生物相互作用网络的影响方面做的工作很少。经过数代西方式饮食，高脂肪和低纤维含量的小鼠表现出微生物多样性的逐渐丧失，这在重新引入高纤维饮食后无法恢复。揭示社会网络并向微生物群重新引入有益的分类群(即益生菌)可以提供与西方饮食相关的复发性疾病的潜在治疗方法。另外，最近显示人类饮食中的某些化合物可以选择超毒力菌株。例如，海藻糖的摄入可以增加艰难梭菌菌株（Clostridioides difficile）的毒力，这表明饮食干预策略(例如使用益生元)可以选择对抗潜在的病原体。了解和预测饮食对微生物群的组装，结构，组成和维持的影响将是合理控制微生物组和肠道功能的重要一步。
群落内的合作
在微生物群落内的营养素交换的基础上确定合作和竞争可能是一项艰巨的任务。挑战不仅在于识别基于复杂群落中的营养缺陷型的相互作用伙伴，而且还在于单个微生物根据营养和能量可用性参与多种和混杂的相互作用。尽管使用共培养物的成功实例已经阐明了两种或更多种微生物之间相互作用的性质，但涉及复杂微生物群落的研究目前很少见。鉴于宿主相关群落的动态性质和复杂性，大多数研究都集中在没有真核宿主的情况下的微生物系统。
一个这样的例子是微生物介导的厌氧氨氧化（ammonium oxidation，anammox），其代表了从废水中除去氮的最节能的生物技术方法之一。厌氧氨氧化物颗粒的宏基因组和宏转录组学分析表明，属于绿硫菌和绿菌门的细菌对维生素B1，B7和B12是营养缺陷型。但是，来自浮霉菌科的Brocadia spp的家族中含有维生素B1，B7和B12的完整代谢途径。在Brocadia spp菌中参与B1，B7和B12合成途径的基因表达增加，表明这些细菌可能供给整个群落的B族维生素需求。一项与宿主相关的研究评估了粪便移植后感染艰难梭菌并鉴定出拟杆菌属的微生物群的长期持续性。作为移植后受者最常见的供体微生物。在粪便移植后2年获得的宏基因组数据显示，普通拟杆菌和卵形拟杆菌在受体的胃肠道中表现出长期持续存在和共存。独立研究表明，这两种拟杆菌属的合作是如何形成的。通过从饮食中消化纤维(例如多糖菊粉)来增加卵形拟杆菌的适应性。与其他拟杆菌相比(如多形拟杆菌)主要使用纤维的细胞外分解产物作为生长底物，卵形拟杆菌不仅在细胞外消化菊粉，而且也在细胞内消化，因为卵形拟杆菌具有摄取和代谢细胞内的菊粉的装置。然而，细胞表面上存在额外的糖分解酶赋予了卵形拟杆菌竞争优势。普通类杆菌和卵形拟杆菌之间合作的机制目前尚不清楚，有人认为普通类杆菌为卵形拟杆菌提供养分，而普通类杆菌通过抑制物质的解毒或通过提供一个重要的生长因子。
群落内的竞争
一些研究已经描述了健康人类微生物群的稳健性和可塑性，并将其与高度多样性联系起来。目前公认的理论认为，高度多样化的生态系统可以承受扰动，同时适应环境的变化，从而形成稳定但灵活的健康状态。有人提出，拥有多种冗余代谢物的物种会导致对生态系统资源的高度竞争，最终导致生态系统的稳定性增强。微生物群落内的竞争也是可以限制病原体过度生长的重要机制。共生微生物通过开发高效的方法来摄取和代谢可利用的营养物并保护其环境免受竞争性微生物的影响，从而在人体中建立了一个生态位(niche)。在正常(即健康)条件下，人类病原体经历了定殖抵抗，不得不侵入生态位并与土著细菌竞争营养物和空间。急性感染，长期营养不良或抗生素使用可导致微生物组的显著变化。因此，严重扰动后微生物组的新状态可能与原始组合物不相似(图3)。微生物群落动态平衡的突然破坏可以显著改变微生物之间以及微生物与其宿主之间的相互作用，从而为病原体创造有利环境(图3)。资源的可用性会影响微生物群落中相互作用的性质。使用氨基酸 - 营养缺陷型酵母菌株的研究表明，氨基酸可用性的变化可以调节物种之间相互作用的类型。根据资源的可用性，这些菌株的相互作用从强制性和兼性共生变为竞争和寄生。解开这些依赖关系以及群落中成员的动态交互对于微生物组研究非常重要。
除了艰难梭菌(C. difficile)的罕见例外，其也能够在二氧化碳和氢作为唯一的碳和能源的存在下体外生长，迄今已知的所有致病细菌是异养生物。几种人类病原体对氨基酸是营养缺陷型的，这限制了它们的网络。金黄色葡萄球菌是一种常见于皮肤上的人类病原体，与炎症/过敏性皮肤病直接相关。过敏性皮炎患者的病变和非病变皮肤之间的比较表明，皮肤损伤患者的金黄色葡萄球菌细胞数量可超过10倍。对64个金黄色葡萄球菌菌株的泛基因组分析预测所有菌株对烟酸和硫胺素都是营养缺陷型，而嘌呤，亮氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸和缬氨酸等预测菌株特异性营养缺陷型。因此，这些营养缺陷型病原体依赖于它们的微生物网络或宿主来提供这些必需的营养素。金黄色葡萄球菌特定菌株的过度生长表明必须提供足够量的营养资源以支持这种过度生长。因此，微生物网络必须合成并分享足够量的营养素，使得金黄色葡萄球菌依赖于皮肤微生物群的共生细菌，或支持金黄色葡萄球菌过度生长的大量必需氨基酸可以源自宿主。此外，两种或更多种金黄色葡萄球菌菌株在感染期间可以相互支持。据我们所知，没有共生细菌在感染过程中过度生产营养素的例子，这表明病原体从宿主获得营养。实际上，在感染期间，病原体通常会释放出多种毒力因子，从而超过其共生对手并促进宿主组织损伤。例如，几种胃肠道病原体破坏上皮屏障，从而增加渗透性以促进营养物的释放。因此，丰富的营养物质最大限度地减少了共生体和病原体之间的竞争，从而使基于营养缺陷型的相互作用变得微不足道。然而，病原体在何种阶段将其营养来源从其他微生物转移到宿主目前是未知的。未来的研究侧重于确定支持致病性过度生长的关键营养素的来源，这对于增加我们对疾病发生和恶化的理解至关重要，并且可能潜在地发现新的治疗策略。
图3. 微生物群落扰动和恢复
健康的人体微生物群体共生成员间交换养分(灰、蓝和绿卵圆形)的复杂互作网络。彩色线代表微生物随时间的细胞总量变化。健康微生物组消耗可用营养(蓝点)，为其它成员(不同的种和株)和宿主(红和绿点)产生代谢物，并能抑制病原生长。经历扰动，肠道共生微生物群落丰度和组成改变，为病原菌产生机会。感染期间，氨基酸营养缺陷型病原菌(如Staphylococcus aureus金黄色酿脓葡萄球菌、Bacillus anthracis炭疽杆菌或Streptococcus pyogenes酿脓链球菌——红色卵圆形)与共生细菌竞争宿主的氨基酸(蓝点)、并释放毒素改变宿主的生理状态，导致发炎。抗生素治疗会导致微生物数量的减少，这不仅会影响共生菌，还会影响到病原体。随着时间的推移，微生物组恢复，但微生物组成会与初始状态不同，共生群体中形成新的功能平衡。
展望
虽然最近在几个微生物群落中已经确定了营养缺陷型和氨基酸和维生素交换的作用，但这些复杂的相互作用网络的动力学仅在简单的共培养实验中得到证实。然而，根据养分的可用性和蛋白质组分配多种物种之间的相互作用可能会随时间而变化。目前，鉴定天然微生物群落中的动态相互作用和依赖性是具有挑战性的，因为这些群落的成员可以进行多种形式的相互作用。然而，定义这些相互作用可为治疗与微生物有关的疾病提供新的途径。理解自然群落中的多级交互需要结合纵向研究和高级计算工具。同种异体的菌株在相同物种的菌株之间显著不同，并且不能从系统发育标记物(如16S rRNA)推断。因此，需要菌株水平的基因组信息来研究营养缺陷对群落组成和相互作用的影响。然而，在菌株水平分辨率下的纵向微生物组研究很少。缺乏菌株水平数据的一个原因是难以检索高质量的、几乎完整的基因组。虽然这对于低复杂性的群落已经实现，但对复杂群落仍然具有挑战性，因此阻碍了菌株鉴定和营养缺陷的正确判断(知识点1)。增强测序技术(如提升测序所的序列长度)和计算工具(如优化基因组组装)将极大地促进相互作用动力学的阐明。进一步了解微生物以及微生物及其宿主在菌株水平上相互作用的网络，可以为新的治疗方案铺平道路，例如使用益生元或益生菌不仅可以靶向单一病原体而且还可以调节整个微生物网络。由于缺乏关于相互作用的知识，大多数目前的益生元和益生菌干预措施尚未合理设计。虽然一些治疗策略已被证明是有益的，但这些影响背后的机制大多是未知的。了解更多的关于微生物组成员的营养需求的知识，包括病原体及其社交网络，可以实现合理的干预，并可能产生新的特制的治疗策略。
Reference
- Nature Reviews：营养缺陷型驱动菌群互作 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1048070561?kf=mobile.search
- Nature Reviews Microbiology, [IF:31.851]
The social network of microorganisms—how auxotrophies shape complex communities
DOI: 10.1038/s41579-018-0004-5
Karsten Zengler , Livia S Zaramela
2018-03-29 Perspective