https://doi.org/10.1038/s41586-022-04427-4
在为身体提供氧气的重要功能中，肺部通过一个大的交换面与外界环境相连接。在肺组织和外界空气之间的这个边界居住着一种特殊的微生物菌群，即所谓的肺部微生物组（lung microbiome）。这种微生物组的确切功能在以前几乎没有被研究过。
在一项新的研究中，由德国哥廷根大学学医学中心神经免疫学与多发性硬化症研究所的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授领导的一个研究团队发现肺部微生物组与大脑之间存在密切关系。他们发现，肺部微生物组能调节小胶质细胞---大脑的免疫细胞的活性。这个新确定的肺-脑轴（lung-brain axis）对疾病过程具有重要意义：肺部微生物组的确切组成决定了在大脑中发生自身免疫性炎症的易感性，如在多发性硬化症中发生的那样。相关研究结果发表在Nature期刊上，论文标题为“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”。
这项新的研究指出了肺部和大脑之间新的、意想不到的功能联系。这种联系是由当地的肺部微生物组调节的，它显然在不断地向小胶质细胞---大脑的“免疫细胞”---发出信号。
论文第一作者、哥廷根大学学医学中心神经免疫学与多发性硬化症研究所的博士后研究员Leon Hosang博士说，“小胶质细胞根据这些微生物信号调整它们自身的免疫反应能力，因此可以对即将到来的威胁做出快速反应。”Odoardi教授解释说，“因此，肺部微生物组可以被看作是敏感的脑组织的早期预警系统。”这可能对我们的健康产生影响：肺部感染、治疗性操作（抗生素治疗）、污染和气候变化都会对肺部微生物组产生影响，从而影响大脑的免疫反应性。
图1. 操纵肺部微生物群影响中枢神经系统自身免疫
Flügel教授说，“关于肺-脑轴的这种新知识有可能用于治疗。”他继续说，“例如，可能使用一定剂量的益生菌或特定的抗生素来有针对性地影响大脑的免疫反应，以便不仅治疗多发性硬化症，而且治疗小胶质细胞的免疫活性参与其中的中枢神经系统疾病。”
背景信息：肺部和大脑
肺部在大脑的疾病过程中可以发挥重要作用。例如，肺部感染和吸烟会增加患多发性硬化症的风险。这种疾病属于自身免疫性疾病：免疫系统中的T细胞攻击身体自身的脑组织，并在那里造成持久的损害，这可能导致严重的神经系统缺陷。到目前为止，为何以及如何让肺部参与调节大脑的自身免疫过程一直是个谜。
毕竟，肺部的主要功能是提供氧气，为此，它的组织为我们呼吸的空气形成一个面积超过100平方米的交换区。诚然，这种与外界环境的巨大接触面积需要专门的免疫保护，以抵御危险的入侵者，如病毒或细菌，但公认的理解是，身体的主要免疫反应首先发生在专门的免疫器官，如淋巴结或脾脏。在这些器官中，所有的细胞和可溶性免疫因子都存在，以启动和调节不仅针对入侵者而且也针对身体自身组织的免疫反应。
肺部微生物组的变化影响了大脑对自身免疫性炎症的易感性
对于肺部如何影响大脑的自身免疫反应这一问题，这些作者如今找到了令人惊讶的答案。他们发现，肺部组织和呼吸道空气接触区域上的细菌菌落，即所谓的肺部微生物组，它在其中发挥了特殊的作用。人体与外界的每一个接触面都有细菌的存在。虽然人们对肠道和皮肤微生物组的组成很了解，但对肺部微生物组的研究却相对较少。事实上，长期以来，人们认为肺部是无菌的，换句话说，根本就没有细菌群体。事实上，肺部确实有一定数量的微生物，但与肠道相比，这个数量很低（小了108倍）。当他们发现，仅仅通过局部施加小剂量的抗生素对这种微生物菌群进行少量操作，就足以强烈地改变大脑对自身免疫性疾病的易感性，这就更让人惊讶了。
肺部细菌的细胞壁成分调节小胶质细胞
肺部微生物组是如何在像大脑这样遥远的器官中对自身免疫性疾病实施这种影响的？这些作者像侦探一样追寻这个问题的答案，进一步调查这种影响在哪些地方发生作用，哪些地方受到影响，哪些细菌信号对这种细胞调节施加影响。他们发现，攻击点不在肺部或身体的其他免疫器官，而是直接在脑组织本身。在那里，在进行抗生素介导的肺部微生物组操纵后，他们在大脑的小胶质细胞中观察到了可测量的变化，这些变化甚至可以在显微镜下观察到。与其他脑细胞相比，小胶质细胞是细小的分支细胞，它们不断地用其精细的细胞突起扫描周围环境，以寻找致病原带来的损害或危险，而一旦发现，就像身体其他区域的免疫细胞一样，发出警报并召唤免疫帮助。
在肺部服用抗生素后，小胶质细胞的分支更短更粗，小胶质细胞对炎症信号的反应更弱，导致免疫细胞更少地被招募到发炎脑组织。这为易受自身免疫性炎症易感性的变化提供了一个很好的解释。在最后一步，这些作者寻找可能引发这种“小胶质细胞瘫痪（microglial paralysis）”的细菌信号。在哥廷根大学医学中心生物系微生物研究所的科学家们的帮助下，他们对肺部细菌的分析提供了重要线索。这些分析表明，那些产生特定细胞壁成分---脂多糖---的细菌在服用抗生素后，在肺部组织中的积累更加强烈。脂多糖数量的增加确实引发了观察到的小胶质细胞瘫痪和自身免疫抵抗。然而，减少肺部的脂多糖会导致相反的结果：自身免疫性疾病加重。
引文：Leon Hosang, Roger Cugota Canals, Felicia Joy van der Flier, Jacqueline Hollensteiner, Rolf Daniel, Alexander Flügel, Francesca Odoardi. 2022. The lung microbiome regulates brain autoimmunity. Nature 603: 138-144. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04427-4
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