Nature：人类肠道微生物组的肠型

文章简介

标题：Enterotypes of the human gut microbiome

中文标题：人类肠道微生物组可划分为肠型

此文2011年发表于Nature，目前引用超3400次，有6000+的文章使用了Enterotypes(肠型)一字，简直开创了一个研究领域。

今天带大家回顾一下它的发现！

关于肠型的最新研究进展，可阅读近期的综述文章
- Nature综述：肠道菌群如何划分肠型

作者简介

https://scholar.google.com/citations?user=M6Etr6oAAAAJ&hl=en

通讯作者为EMBL的Peer Bork，一名德国生物信息学家，海德堡EMBL结构与计算生物学主任，看他超过17万次的引用，就知道有多牛了。MetaHit宏基因组项目主要负责人。

https://scholar.google.com/citations?user=25-_aRgAAAAJ&hl=en

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Manimozhiyan Arumugam，目前就职于哥本哈根大于副教授，引用3.6万次。本文是他第一作者文章中最高引的一篇文章，目前已经3422次。

https://scholar.google.com/citations?user=Ff13MYIAAAAJ&hl=en

Jeroen Raes，比利时鲁汶大学教授，引用超3万次。最新的Nature肠型综述他也是通讯作者之一。

摘要

我们对人类肠道微生物组的物种与功能组成的认识快速发展，但仍然基于很小的队列研究，对全世界范围内的变异知之甚少(这是2011年的情况)。我们比较了新测序的22个粪便宏基因组样品和以前的个体，鉴定了3个稳定的的簇(称为肠型)，它们不受国家或地区的影响。我们也在两个发表的研究大队列中进行了确认，暗示着肠道微生物的变异是稳定分层的，而非连续的。这表明肠道微生物存在有限的对食物和药物及响应形成稳定的宿主微生物的共生状态。肠型主要由物种组成驱动，但并非高丰度的物种，表明功能分析微生物群落的重要性。尽管个体宿主的特征，如BMI，年龄，性别无法解析肠型形成的原因；而数据分析的标记基因和功能模块可稳定重现。例如，12个基因与年龄显著相关，3个功能模块与BMI相关，表明微生物标记作为诊断的潜能。

文章结构

科学问题：当时肠道宏基因组缺少全球大范围的研究，大尺度范围下人类的肠道菌群结构和功能仍然未知！

材料方法：对日本、美国、西班牙、意大昨四国，共22个人类粪便采用Sanger法进行宏基因组测序(样本数据量为8万-40万条，累计近500万条，这要多少钱？)。采用宏基因组分析方法，从物种和基因功能组成进行分类和差异分析，并与宿主相关特征属性进行相关分析。

文章分析思路：数据描述——分组——差异比较——环境因子关联

文章主要结果

样本、物种、功能描述
物种组成整体差异和分组具体差异
功能组成整体差异和分组具体差异
环境因子与微生物组的关系

主要发现

图1. 人类肠道微生物组的物种和功能组成

a. 模拟随着样品数量增加，非冗余直系同源基因分组数量增长变化趋势。完整的细菌基因组按生活环境分为已知肠道相关(红色)、非肠道相关(蓝色)物种两类。前者在35个样品时接近饱和，而非肠道物种(通常稀少和短暂的)并没有饱和。

b. 箱线图展示最高丰度的30个属。按门着色。同时角上有门水平箱线图。属和门水平丰度计算采用有参比对，85%相似度，65%覆盖度的阈值。末分类的属显示更高水平标注了星号。

c. 箱线图展示最高丰度的30个直系同源基因分组(基于eggNOG)数据库，并按其功能分类着色。

图2. 肠型的物种组成不同

a. 基于33个宏基因组属组成的主成分分析和聚类。与1511个参考基因组比对，基于85%相似度阈值。
b. 85个发表丹麦人的Illumina宏基因组数据；
c. 152个16S扩增子测序。
均显示出稳健的聚类结果——肠型。IBD，肠易激综合证和肥胖用三角和五角星标出，表现出也符合肠型规律，但与主体略有差异。采用R的ade4包绘制两个主成分，每个点填充的圆代表样品。每一个簇的重心标记为长方形，并添加67%的置信椭圆。
d. 三个代表菌属的相对丰度箱线图，三种肠型的典型菌为拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌属。
f. 每种肠型主要的贡献者的共丰度网络。

图3. 肠型间的功能差异

a. 采用COG数据进行PCA分析，仍然获得同样的三种肠型结果(空圈显示不同样品)。蓝色密度图代表COG相对丰度。
b. 在肠型1中4个生物素合成途径中富集(COG0132, COG0156,
COG0161和COG0502)，
c. 在肠型2中富含的4个硫胺素生物合成途径 (COG0422, COG0351, COG0352和
COG0611)
d. 在肠型3中血红素合成途径富集(COG0007, COG0276, COG407, COG0408, COG0716
and COG1648)

图4. 与宿主属性的相关

a. RNA聚类酶与年龄相关；
b. susD淀粉结合与BMI相关
c. 4个COG组合模型与年龄高度相关
d. 2个COG组合(ATP酶复合物与四氢嘧啶)模型与BMI高度相关

我学到了什么

科研的思想和思路最重要(套路要熟烂于心)

宏基因组分析四步曲

数据评估，物种、组成描述；
物种整体和局部差异；
功能整体和局部差异；
物种、功能与表型或环境因素相关

热心肠日报导读

Nature：人类肠道微生物组有三种肠型（2011）

赵弘烨Bob 2016-09-08 热心肠日报

原标题：人肠道微生物的肠型

① 虽然通过肠道微生物组计划，人们对肠道微生物物种组成和功能的知识快速增加，但调查人群始终有限；② 对过去和新采样的来自4国22粪菌样本的宏基因组分析，学者发现了三个特征集群，并称为肠型；③ 肠型由菌种组成决定，但重要的功能却不一定由量大的物种决定，肠型与宿主BMI，年龄，国家等因素无关；④ 研究还发现了一些与年龄和BMI有关的基因模块，未来可以作为诊断用微生物标记物。

主编评语:
经典回顾，2011年，MetaHIT团队通过数据比较分析，认为有三种肠型的存在，虽然后来有很多科学家（比如参与HMP的美国科学家）对此提出质疑，但肠型这个概念，在此后5年，直到今天，还是有其影响力。

Reference

Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D. R., … & Bertalan, M. (2011). Enterotypes of the human gut microbiome. nature, 473(7346), 174. PDF

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