好久不见！上期我们推送了《药物靶点预测系统案例分析1》——报道了药物靶点预测系统精准地预测到化合物2对β2-肾上腺受体的激动作用，与山东大学向兰教授发表于JNP杂志的实验结果一致。
本期，小编为大家分享一种研究思路（也许能发家致富哦！）
化合物的活性寻找是一件让人费心费力的事情，尤其天然产物研究人员对此更是捉急万分。虽然不少研究人员使用活性导向的提取分离方法，但往往只能验证天然产物的表型活性，无法确定其作用靶点或通路。
药理研究人员也是有此困惑，即使某化合物表型活性很好，却依旧无可奈何——只能按照常规思路，筛选常见的活性通路或者靶点，往往大海捞针，雾里看花终不知其貌。
进入主题：
抗肿瘤血管生成靶点的寻找
血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子【1】，在血管的生成过程中扮演着重要的作用，包括内皮细胞增殖、迁移、血小管生成、血管通透性增强等【2】。
最重要的是：VEGF是肿瘤血管生成的关键介质【3】，因此，靶向VEGF/VEGFR的抗肿瘤药物研究也曾是热点之一。现有的药物包括诺华帕唑帕尼、拜耳 /Onyx 索拉菲尼、辉瑞舒尼替尼或罗氏贝伐单抗（PS，贝伐2014年的销售额超过70亿美元）。然而，现有血管生成抑制剂面临着耐药性及毒性的巨大挑战。
VEGF（pdb：3WZE）
最近，来自韩国的Jong Seog Ahn等研究员从一种链霉菌（sp. RK88-1441）分离出一个新的糖基化的蒽醌类化合物Aturanoside B，其对人脐静脉血管内皮细胞没有毒性，但明显抑制VEGF诱导的血管生成和浸润。同时也观察到化合物Aturanoside B可使血管内皮生长因子受体2的磷酸化和血管内皮钙粘蛋白的表达下调【4】。
为了验证化合物Aturanoside B是否通过靶向VEGF/VEGFR抑制血管生成，小编使用药物靶点预测系统（DTPS）进行预测。操作相当简单，通过内置的结构编辑器ipmDraw在线绘制结构或者直接导入本地分子结构文件即可提交任务。
很遗憾，预测结果有两个——雌激素受体α（Estrogen Receptor Alpha，ERα）与雌激素受体β（Estrogen Receptor Beta，ERβ），没有发现化合物Aturanoside B与VEGF/VEGFR有直接联系。
故事到此尚未结束：
ER与VEGF
近些年来，不少研究表明雌激素受体在VEGF基因转录上扮演着重要的作用。一篇发表于PNAS的研究显示在子宫内膜细胞中，雌激素反应元件ERE负责ER诱导VEGF基因的转录【5】。此外，更多研究证明在乳腺癌细胞中，ER调控VEGF基因的表达【6，7，8】。
基于此，我们是否可以推测——化合物Aturanoside B通过作用于ER，调控VEGF下调，从而抑制血管生成和浸润？
我们先来看看药物靶点预测系统是如何预测到化合物Aturanoside B作用于ER：基于二维相似的方法，化合物Aturanoside B与系统中活性小分子库的化合物（70多万个）逐一比较，不到一分钟结果就出来了。最后发现一个与化合物Aturanoside B非常相似的化合物LG000504005：
嗯，化合物Aturanoside B与LG000504005确实很像，都具有一个蒽醌骨架及一个糖基。而化合物LG00504005于2001年已被证明对ERα及ERβ有一定的亲和力。基于相似性原理，我们有理由推测化合物Aturanoside B可能作用于ER，进而抑制VEGF的表达，从而使血管生成减少。
结论：
综上所述，化合物Aturanoside B可能作用于ER。
PS：本文仅是推测，未经实验验证。。。。。。若是你基于本文进行实验验证或者进一步的计算验证，中了头彩，小编只求尾作。。。。。。
引文：
[1]. Ferrara, N., Curr Top Microbiol, 1999. 237: p. 1-30.
[2]. Hanahan, D., et al., Cell, 1996. 86(3): p. 353-64.
[3]. Carmeliet, P., Oncology, 2005.693: p. 4-10.
[4]. Jang, J., et al., JNP, 2018.81(9): p. 2004-2009.
[5]. Mueller, M.D., et al., PNAS, 2000. 97(20): p. 10972-10977.
[6]. Buteau-Lozano, H., et al.,Cancer Research, 2002. 62(17): p. 4977-4984.
[7]. Kawai, H., et al., Oncogene, 2002. 21(50): p. 7730-7739.
[8]. Stoner, M., et al., Oncogene, 2004. 23(5): p. 1052-1063.
[9]. Matsuda, H., et al., BMCL, 2001. 11(14): p. 1839-1842.