CADD计算机辅助药物设计系列专题与分子动力学模拟在线直播实例

CADD计算机辅助药物设计系列专题与分子动力学模拟：

1、本次计算机辅助药物设计系列共分三个专题，《基础：CADD专题》、《进阶：先导化合物筛选专题》、《进阶：薛定谔专题》。

3.本次分子动力学模拟系列共分两个专题，《Gromacs分子动力学模拟》《Amber分子动力学模拟》。

CADD专题

生物分子互作基础

1.生物分子互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1. PDB 数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2.PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置

1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5绘相互作用力

2.6 Pymol动画制作

3.实例讲解与练习：

（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

（2）制作结合口袋表面图

（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合

（4）制作蛋白相互作用动画

（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化

3.实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模

小分子构建

1. ChemDraw软件介绍

1.1小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

2.实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

生物分子互作用ⅠAutodock

1.分子对接基础

1.1分子对接原理及对接软件介绍

2. 分子对接软件（Autodock) 使用

2.1半柔性对接

2.1.1 小分子配体优化准备

2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3 蛋白受体格点计算

2.1.4 半柔性对接计算

2.2对接结果评价

2.2.1 晶体结构构象进行对比

2.2.2 能量角度评价对接结果

2.2.3 聚类分析评价对接结果

2.2.4 最优结合构象的选择

2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

3.实例讲解与练习：针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接

虚拟筛选

2.3柔性对接

2.3.1 小分子配体优化准备

2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3 蛋白受体格点计算

2.3.4 柔性对接计算

2.3.5 柔性对接结果评价

2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择

3.3化合物库获取

3.4虚拟筛选

3.5 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

3.实例讲解与练习：对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选，并对结果进行分析

针对前两天学习问题的答疑

生物分子互作用II ZDOCK

1.预测蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK）

1.1 受体和配体蛋白前期优化准备

1.2 载入受体和配体分子

1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读

2. 实例讲解与练习：ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用

构效关系分析

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8模型参数分析

1.9模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

2. 实例讲解与练习：搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值，分别构建COMFA与COMSIA模型，并调整参数，获得最佳预测模

基于碎片药物设计

1.基于碎片药物设计

1.1基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于BREED规则的化合物库构建

1.7 基于碎片的化合物库筛选

2. 实例讲解与练习：利用碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED对晶体复合物中的小配体进行碎片化合物的生成，并对结果进行分

分子动力学模拟

1. 分子动力学模拟简介

1.1 分子动力学基本原理

1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用

针对后两天学习问题的答疑

先导化合物筛选

新药先导筛选新策略

1.运用组合筛选全新方法发现新药先导化合物

1.1 基于药效团的虚拟筛选方法

1.2 基于分子对接的虚拟筛选方法

1.3 组合筛选的基本原理

1.4 组合筛选全新方法-用于先导化合物的快速发现

数据库构建和类药性筛选

1. 数据库的构建和类药性筛选

2.1 分子结构及小分子数据库的构建

2.2 多肽数据库的构建

2.3 类药性分析

2.4 小分子数据库的类药性筛选

实例讲解与练习：

小分子数据库构建和类药性分析

多肽数据库构建

基于受体的药效团建模实践

1. 基于受体的药效团建模流程及结果分析

3.1 建模操作流程

3.1.1 靶点蛋白-配体复合物的选择

3.1.2 靶点蛋白-配体复合物前期优化准备

3.1.3 靶点蛋白与配体的相互作用分析

3.1.4 药效团模型构建

3.1.5 测试集的建立和药效团模型的验证

3.2 虚拟筛选

3.3 结果分析

实例讲解与练习：

基于受体药效团模型及虚拟筛选方法发现新型PDE4抑制剂

基于PARP-1活性位点构建三维药效团模型及先导化合物筛选

基于配体的药效团建模实践

基于配体的药效团建模流程及结果分析

4.1 建模操作流程

4.1.1 配体的选择与处理

4.1.2 多构象小分子数据库的构建

4.1.3 基于配体的药效团模型构建

4.1.4 测试集的建立和药效团模型的验证

4.2 虚拟筛选

4.3 结果分析

实例讲解与练习：

基于配体的药效团建模和虚拟筛选方法发现新型MDM2抑制剂

基于配体药效团模型从数据库中发现全新的微管蛋白抑制剂

组合筛选方法的实例分析

1. 基于组合筛选方法发现全新新药先导化合物

目标：从数据库中发现微管蛋白、PARP-1、MDM2和PLK1等靶点的全新新药先导化合

实例讲解与练习（举一反三-学以致用）：

运用组合筛选方法发现全新的MDM2抑制剂

运用组合筛选方法发现全新的PLK1抑制剂

运用组合筛选方法发现全新的新冠病毒PLpro抑制剂

运用组合筛选方法发现全新的PD-L1靶点抑制剂
薛定谔专题

蛋白-配体相互作用

分子对接基础、原理及对接软件介绍

1. 分子对接软件（薛定谔) 使用

2.1半柔性对接

2.1.1 小分子配体优化准备

2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3 蛋白受体格点计算

2.1.4 半柔性对接计算

2.2 对接结果评价

2.2.1 晶体结构构象比较

2.2.2 打分角度评价对接结果

2.2.3 构象角度评价对接结果

2.2.4 最优结合构象选择

2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的分子对接

柔性对接及基于结构的虚拟筛选

2.3 诱导契合柔性对接

2.3.1 小分子配体优化准备

2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3 蛋白受体格点计算

2.3.4 柔性对接计算

2.3.5 柔性对接结果评价

2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

1. 基于结构的虚拟筛选（薛定谔）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择

3.3 化合物库获取

3.4 虚拟筛选

3.5 结果分析（打分值、能量项分解及相互作用）

1. 共价对接（薛定谔）

4.1 蛋白结构准备

4.2 小分子结构准备

4.3 共价对接

4.4 共价对接结果分析

实例讲解与练习：1）Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选

2）EGFR靶点抑制剂共价对接

基于药效团虚拟筛选

1. 药效团构建虚拟筛选（薛定谔）及结果分析

5.1 配体和受体结构准备及优化

5.2 基于多配体共同特征构建药效团

5.3 基于蛋白-配体复合物构建药效团

5.4 药效团的特征修饰

5.5 药效团的富集分析

5.6 基于药效团的虚拟筛选

5.7 基于药效团虚拟筛选结果分析

实例讲解与练习：

基于药效团的Bcr/Abl抑制剂虚拟筛选

构效关系模型预测分子活性

1. 构效关系模型（3D-QSAR）构建及化合物活性分析

6.1 构效关系基本理论介绍

6.2 分子数据集准备

6.3 3D-QSAR模型构建

6.4 3D-QSAR模型结果分析

6.5 3D-QSAR模型预测新化合物活性

实例讲解与练习：

Bcr/Abl抑制剂3D-QSAR构建及分子活性预测

“AMBER分子动力学模拟技术与应用”

分子动力学入门理论

教学目标：了解本方向内容、理论基础、研究意义

1 分子力学简介

1.1 分子力学的基本假设

1.2 分子力学的主要形式

1 分子力场

2.1 分子力场的简介

2.3 分子力场的原理

2.3分子力场的分类及应用

1分子动力学

3.1 分子动力学流程

3.2AMBER中的分子动力学模拟

1 结合自由能计算

4.1 结合自由能计算方法简介

4.2MM/PBSA结合自由能计算原理

LINUX入门

教学目标：掌握数值计算平台，熟悉计算机语言

5 LINUX 简介

5.1 用户属组及权限

5.2 目录文件属性

5.3 LINUX基础命令

5.4LINUX环境变量

5.5 shell常用命令练习

AMBER简介及安装

教学目标：了解Amber软件历史发展，熟悉安装环境，支撑环境编译

1 AMBER简介和安装

6.1GCC简介及安装

6.2 Open MPI简介及安装

6.3 AMBER安装运行

研究对象模型构建

教学目标：如何确立研究对象，如何对研究对象建模，熟悉模型预处理流程,掌握输入文件的编写。

7 模型文件的预处理

7.1 模型来源简介

7.2 蛋白文件简介

7.3 蛋白预处理

7.4 小分子预处理

7.5 AMBER力场简介

7.6 拓扑文件、坐标文件简介

7.7 top、crd文件的生成

7.8 tleap模块的使用

案例实践：HIV-1复合物的预处理

分子动力学模拟

教学目标：分子动力学流程，AMBER动力学原则。

8 能量优化、分子动力学模拟

1.1 能量优化意义以及方法

1.1 模拟温度调节意义及方法

1.1 溶剂模型分类及选择

1.1 动力学模拟输入文件的编写

1.1运行分子动力学模拟

1.1 输出内容解读

案例实践：HIV-1复合体系能量优化、分子动力学模拟

结合自由能计算

教学目标：熟悉结合自由能计算的意义、MM/PBSA方法及流程。

9 焓变计算

1.1 实验数据分析及检索

1.1 MM/PBSA方法回顾

1.1 PB模型原理讲解

1.1 GB模型讲解及分类

1.1 焓变输入文件的编写

1.1 焓变结果解读

10 熵变计算

1.1 Nmode计算熵变原理

1.1 熵变输入文件的编写

1.1 焓变结果解读

1.1 实验值与理论值对照分析

案例实践：

HIV-1与抑制剂之间结合自由能计算

可视化软件

教学目标：采用可视化软件辅助科研工作。

11 3D可视化分析

1.1 VMD安装和使用

1.1 Discovery Studio安装使用

1.1 Pymol 安装和使用

基于分子动力学的轨迹特征获取

教学目标：从动力学模拟出的构象出发，洞悉构象转变，解释实验现象，预测实验结果

12 构象分析

1.1 RMSD分析

1.1 B-Factory 分析

1.1 RMSF分析

1.1 RG分析

1.1 二级结构分析

1.1 VMD动画展示

1.1 距离角度测量

基于能量的相互作用机理分析

教学目标：从能量角度分析分子间、残基间、重要基团间相互作用机理，对实验提供理论指导

1 能量分析

1.1 残基分解（相互作用分析）

1.1 丙氨酸扫描（寻找热点残基）

1.1 氢键网络（其它相互作用）

经典工作复现

教学目标：引导初学者了解本方向中经典工作，复现工作中重要分析手段，加深对本方向的理解

14 经典文献工作复现

Nucleic Acids Res., 47(13): 26 Pages 6618–6631.DOI: 10.1093/nar/gkz499

1. MM/GBSA结合自由能计算

2. 相关性分析

3. 相互作用能的提取与讨论

4. 氢键网络分析

5. RMSF分析热点残基和活跃结构域

1)DCCP解析体系内部动力学特征

Acta Pharmacol Sin (2020). DOI: 10.1038/s41401-020-00541-z

1. 分子对接技术

2. MD模拟运动学

3. NAMs与mGlu1和mGlu5结合的初始结合构象

4. mGlu1-NAM配合物的相互作用及结合自由能分析

5. NAM绑定mGlu1中的“热点”和“热点”残基分析

6. mGlu5-NAM配合物的相互作用及结合自由能分析

7. NAM–mGlu5共同识别机制分析

8. 分子动力学模拟真实性检测

9. mGlu1和mGlu5对NAMs的选择

10. mGlu1和mGlu5中非保守残基的不同性质决定了NAMs的结合模式

11. mGlu1和mGlu5中保守残基稳定NAMs结合模式的不同作用

12. 双靶标抑制剂的结合机制

gromacs

基础理论

1 分子模拟基础理论

1.1 统计力学理论概述

1.2 主要算法介绍：最速下降法、共轭梯度法、有限差分法

1.3 力场、力场类型、参数和分类：AMBER、CHARMM、MMX、CVFF、OPLS

1.4 基础知识：积分迭代器、积分步长选取、温度控制、压力控制、周期性边界条件

1.5 模拟基本流程：能量最小化、NVE弛豫、NVT控温、NPT控压、MD平衡模拟

1.6 计算化学基本概念：范德华表面、分子表面、接触表面、溶剂可及表面、势能面

程序入门

2 GROMACS程序入门——学会编译方法，安装自己的GROMACS可执行程序，并运行一个例子。

2.1 版本/安装/运行

•Linux入门操作及方法

•win版、linux版编译安装及运行

2.2 重要文件：PDB、GRO、TOP/ITP、XVG、MDP（模拟升温退火在mdp中设置）

2.3 重要力场概念、分类及力场参数修改：——探究力场具体形式，为以后创建自己体系做准备，以OPLS为例，力场的各种参数说明及修改

不同生物体系建模与TOP文件构建

3 生物体系建模——掌握不同体系快速搭建方法，使学员具有扎实的建模基础

3.1 辅助工具软件:Packmol、GaussView、vmd、Grace等

3.2 模型建模/TOP文件的生成

生物小分子PDB构建、生物小分子模型及原子类型定义、结构调整（键长、键角、二面角）、生物小分子top结构构建、itp文件建立、拓扑文件生成工具

3.3 不同生物体系的建模:混合模型仿真盒子、界面体系、球形体系

3.4 生物均相、多相复杂体系构建：蛋白质、核酸、多肽、溶剂等物质

3.5 构建一个简单的生物分子体系模型并运行

建模结果分析

4 模拟结果分析——掌握不同生物体系所需分析方法，生成拓扑结构和坐标文件

4.1 模拟轨迹分析：trajectory，sasa，rdf，freevolume等

4.2 生成拓扑结构和坐标文件：editconf，genconf，pdb2gmx等

4.3 模拟能量分析：energy，enemat等

4.4 系统动态结构分析：cluster，confrms，midist等

4.5 空间分布性质：gyrate，msd，rdf，traj等

4.6 分子结构分析：hbond，order，principal，spol等

4.7 静电作用分析：dielectric，dipoles，potential等

生物体系建模实践Ⅰ

5 水溶性蛋白质分子动力学模拟

5.1 配体分子的处理

5.2 蛋白结构的处理

5.3 修改蛋白坐标文件

5.4 修改拓扑文件

5.5 构建盒子并放入溶剂

5.6 平衡系统电荷

5.7 能量最小化

5.8 NVT平衡

5.9 NPT平衡

5.10 模拟结果取样

6 分子动力学结果分析

6.1 轨迹文件观察

6.2 能量数据作图

6.3 计算斜方差

6.4 测量回旋半径

6.5 计算结构的RMSD 值

6.6 计算原子位置的根均方波动

6.7 计算模拟过程中分子间的氢键的数目、距离或角度

7 蛋白质结合自由能计算（伞形采样法为例）

7.1 创建一系列反应路径分子构型

7.2 提取模拟间隔质心轨迹

7.3 模拟每个构型的伞形采样

7.4 柱状图分析计算结合自由能

7.5 模拟结果讨论

生物体系建模实践Ⅱ

8 生物膜磷脂双分子层生物膜、膜蛋白等建模

8.1 磷脂分子结构、双分子层建模

8.2 模拟水通道（蛋白、多肽等）

8.3 插入溶剂分子

8.4 模拟系统达平衡

8.5 分析溶剂分子扩散速率

9 Martini粗粒化力场–可溶性蛋白模拟

9.1 获取目标蛋白文件

9.2 构建新的Martini粗粒化蛋白模型

9.3 创建Gromacs运行文件

9.4 构建模拟盒子运行能量最小化

9.5 填充溶剂分子

9.6 模拟系统达平衡
更详细内容可以查看原文公众号链接：https://mp.weixin.qq.com/s/SE1InNj_B9VWbcYbmmbKkQ