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慢性下腰痛(cLBP)是一种持续至少3个月以上的腰部慢性疼痛综合征。很多局部及系统性疾病均可出现腰痛，但临床上多见的是脊椎退行性病变以及急、慢性损伤所引起的腰痛。据统计，80%的人在其一生中都曾有过腰痛的困扰。近年来，更有患者增多的趋势。这可能与现代社会的生活方式有关，例如运动减少、某种姿势维持时间过长以及缺乏腰部保健知识等。
下腰痛（LBP）是全球致残的主要原因，为社会和个人带来沉重的经济负担。持续的疼痛会使人产生负面情绪、认知与行为障碍等精神身体方面的影响，严重影响患者的生活质量及水平。然而，目前治疗cLBP的方法远不能令人满意，cLBP患者中阿片类药物过量和成瘾的比率显著增加，这突出表明迫切需要更好地了解该疾病的病理生理学，并开发新的治疗方法。
近年来，功能磁共振的出现为cLBP状态下脑部功能/结构的改变提供了准确定位，已成为神经影像学研究的重要工具。而作为低频振荡指标的低频振幅（ALFF）得到了越来越多的关注。尽管仍在研究中，但已有研究表明ALFF与人类的脑血流和任务诱发的激活有关。在常用的静息态功能磁共振（RS-fMRI）指标中，ALFF在测试可靠性和可重复性之间具有最佳的平衡。机器学习在脑科学领域的应用广泛而深入，最简单或者最常用的一个应用方向是分类，如疾病的分类。但是将机器学习技术应用于疼痛的研究很少。近期，来自美国的研究团队在British Journal of Anaesthesia杂志上发表题目为《Identifying brain regions associated with the neuropathology of chronic low back pain: a resting state amplitude of low-frequency fluctuation study》的研究论文，以ALFF作为特征值，应用支持向量机（SVM）分类器,探索最有可能区分cLBP患者和健康人的脑区，并确定对cLBP疼痛强度变化敏感的脑区。
研究方法
1.被试
研究者采用两组非特异性cLBP患者和健康对照组HCs。第一组：包括90名疼痛持续时间超过6个月且疼痛强度大于或等于4的cLBP患者以及匹配的74名健康被试。第二组：包括18名cLBP患者以及匹配的18名健康被试，用于验证从第一组获得的机器学习结果。cLBP和HC受试者的特征和疼痛相关参数如图1所示。
图1
2.实验过程
所有cLBP患者均接受两次MRI扫描。第1次：包括三维结构T1加权和rs-fMRI扫描。在RS-fMRI扫描前后对患者进行疼痛强度评分。第2次：对患者进行疼痛诱发加剧实验，持续10-15分钟后，进行相同的rs-fMRI扫描。HCs没有进行诱发，只进行了一次MRI扫描。使用疼痛困扰量表（Pain-Bothersomeness Scale）对过去一周的cLBP进行评估，在MRI扫描前完成贝克抑郁量表（BDI）。
数据分析
1.功能分析
预处理和统计分析采用DPABI、SPM12和FMRIB工具包进行。计算频率在0.01-0.10Hz范围内的平均ALFF值。将ALFF图转换为Z分数进行分析。基于DPABI中生成的90%的组mask进行下一步的ALFF分析。剔除头动大于组平均值以及大于组标准差2倍的受试者。
分别采用双样本t检验以及配对t检验比较cLBP患者（诱发前）和HCs之间以及高痛组和低痛组之间的全脑ALFF。利用置换检验和无阈值聚类增强（TFCE）来校正P<0.05时的阈值。利用TFCE对DPABI中的线性模型进行置换分析，置换次数为5000次，聚类阈值z>2.3。利用SPSS对年龄和性别进行偏相关分析，以确定与cLBP持续时间、cLBP困扰程度和疼痛强度相关的ALFF z值。
2.结构分析
数据处理采用FreeSurfer工具包进行，应用“recon-all”命令进行自动表面重建和局部回旋指数计算。该过程包括颅骨剥离、体积标记、强度归一化、白质（WM）分割、表面图谱配准、表面提取和脑回标记。提取双侧ACC的皮质厚度、表面积和皮层体积以作进一步分析。
统计分析采用SPSS进行。以性别和年龄为协变量采用一般线性模型计算cLBP受试者和HCs之间的组间差异。皮质厚度、表面积和体积也分别根据平均皮层厚度、总表面积和颅内体积进行了校正。
3.判别分析
在ALFF分析中，cLBP患者（诱发前）和HCs之间存在显著差异的脑区被用于鉴别：（1）使用ALFF的Z值将cLBP患者和HCs进行分类（2）使用独立数据集（第二组）来评估已确定的感兴趣区的可推广性。
在第1步中，研究者训练了机器学习模型，使用感兴趣区ROIs中的ALFF z值对cLBP患者（诱发前）和HCs进行分类。采用支持向量机SVM分类器。为了减少过度拟合的风险，分析基于交叉验证。为了量化SVM分类器的性能、分类精度、灵敏度，用置换检验计算和评价其特异性。在第2步中，在第一组受试者队列中训练的机器学习模型直接应用于第2组，无需任何模型拟合，以进一步评估所识别的ROI的普遍性。
研究结果
1.cLBP与HCs的比较
2名cLBP患者和3名HCs因头动被剔除；88名cLBP受试者和71名HCs被纳入最终分析。
第1次扫描（诱发前）:与HCs相比，cLBP患者的双侧中央后回/中央前回（PoG/PrG）、PCL/SMA、前ACC（rACC）和左背侧ACC（dACC）的ALFF增加，未见ALFF显著降低的脑区,如图2a和图3所示。
第2次扫描（诱发后）：与HCs相比，cLBP患者的双侧PoG/PrG、PCL/SMA、rACC和左dACC的增加相似，但不太明显。偏相关分析显示，cLBP患者在过去一周内的疼痛程度与左侧rACC的ALFF z值呈显著负相关（P=0.003，FDR P=0.018，r=-0.316）如图2a所示。
图2
图3
结构分析： 与HCs相比，cLBP患者的左ACC体积增加（未校正的P=0.006，FDR校正的P=0.036）如图2b和图4所示。cLBP组和HC组的ACC皮层厚度和表面积无显著性差异。
图4
判别分析： 选择在ALFF分析中cLBP患者和HCs之间存在显著差异的脑区作为ROI进行判别分析。ROI包括rACC、dACC、SMA/PCL、左PoG/PrG、右PoG/PrG（下部）和右PoG/PrG（上部）。所有的ROI都是通过cLBP患者（诱发前）和HCs在全脑ALFF中存活的cluster的模板和自动解剖标记（AAL）区域的重叠来创建的。MNI坐标如图3所示，体素大小如图5所示。
图5
应用独立模型测试每个ROI对单个脑区的影响。PCL/SMA、左dACC、左PoG/PrG、右PoG/PrG（上部）、右PoG/PrG（下部）和rACC的准确率分别为71.1%（P=0.001）、63.5%（P=0.022）、59.7%（P=0.036）、61.6%（P=0.008）、65.4%（P=0.002）和64.8%（P=0.002）(图5)。研究者将在第1组受试者中训练的机器学习模型直接应用于第2组受试者时，PCL/SMA在不同脑区的准确率分别为66.7%（P=0.006）、61.1%（P=0.099）、58.3%（P=0.268）、52.8%（P<=0.362），右PoG/PrG（下部）为61.1%（P=0.145），rACC为61.1%（P=0.158）(图5)。
2.高痛与低痛患者的比较
7名cLBP患者因头动被剔除；69名受试者被纳入最终分析。结果显示：高痛与双侧前岛叶、海马、海马旁回、右侧杏仁核和左侧丘脑的ALFF增加有关；
低痛与双侧内侧前额叶皮质（mPFC）、rACC、楔前叶，后扣带回皮质（PCC）、颞顶交界（TPJ）和背外侧前额叶皮质的ALFF降低有关(图3和图6)；mPFC/rACC的ALFF变化与cLBP患者疼痛强度变化呈负相关(P=0.004, FDR P=0.028, r =-0.348)(图6)。
图6
讨论
1.慢性下腰痛的脑功能和结构改变：研究者发现与HCs相比，cLBP患者的PCL、SMA、PoG、PrG、rACC和dACC的ALFF值升高。这些结果与先前的研究一致。PCL和PoG在疼痛的定位和鉴别以及介导和维持慢性疼痛的脑网络中起主导作用，而dACC则选择性地参与疼痛过程。许多研究表明，慢性疼痛患者的运动皮层（包括PrG、PCL和SMA)的兴奋性发生了改变，这可能是由疾病本身或患者的运动性能改变引起的。
研究者还发现与HCs相比，cLBP患者的rACC的ALFF和左ACC灰质体积增加。在过去一周内，rACC的ALFF与cLBP患者的疼痛困扰呈负相关且中度相关。这些发现表明rACC在痛觉调节过程中的重要作用，提示cLBP患者可能与更活跃的内源性痛觉调节系统有关。研究者之前报道过，与HCs相比，cLBP患者PAG和rACC之间的静息态功能连接增加，纤维肌痛与rACC的皮质厚度和灰质体积减少相关。同一区域脑容量变化的差异可能表明两种慢性疼痛疾病的神经病理学不同。
开发用于疼痛的机器学习分类器是神经影像学研究中的一个新兴概念。机器学习技术已被用来确定特定条件，如身体疼痛状态和药物诱导的镇痛。研究者发现PoG/PrG、PCL/SMA、rACC和ACC可以在大样本人群中区分cLBP患者和HCs。然而，在使用不同扫描仪的独立队列中，PCL/SMA是唯一能区分cLBP患者和HCs的区域。该研究结果与之前的研究一致，即PCL的灰质密度是SVM分类器区分慢性疼痛患者和对照组的一个重要因素。
2.对运动诱发的腰痛强度变化敏感的脑区：当cLBP患者运动后LBP强度增加时，mPFC、rACC、楔前叶、PCC和TPJ的ALFF降低。mPFC/rACC-ALFF的变化与运动诱发的腰痛强度变化呈负相关。mPFC、rACC、楔前叶和PCC是默认网络（DMN）中的关键中枢，这与疼痛注意力的自发分离有关，并且在疼痛时被抑制。疼痛强度增加后DMN低频振幅减少可能是由于剧烈疼痛时注意力转移更大。TPJ是腹侧注意网络和DMN的主要组成部分。TPJ-ALFF的降低可能反映了cLBP患者的自我调节/注意力分散策略。
当腰痛强度增加时，cLBP患者的前岛叶、海马、海马旁回、杏仁核和丘脑的ALFF增加。丘脑、杏仁核、海马和海马旁回都是边缘系统的关键区域。先前的研究发现，慢性疼痛的持续性是由皮质边缘神经解剖学因素决定的。该研究结果进一步支持了边缘区在慢性腰痛中的重要作用，并表明这些区域的低频振幅对腰痛强度变化很敏感。
前岛叶是显著性网络（SN）的关键节点，该网络负责检测和过滤显著性刺激，当受试者接受疼痛刺激时激活。研究者发现，与低痛状态相比，高痛状态下的SN增加和DMN活性降低，为DMN和SN之间的相互作用反映了精神恍惚和持续疼痛之间的相互作用这一假说提供了进一步的证据。
总结
总之，研究者采用两组非特异性cLBP和HCs，研究了cLBP患者和HCs之间的ALFF和ACC形态测量学差异，以及诱发疼痛后的ALFF变化。结果发现与HCs相比，cLBP患者的双侧PCL、SMA、PoG、PrG、rACC和左侧dACC的ALFF增加，左侧ACC灰质体积增加。在过去一周里，rACC的ALFF与cLBP困扰程度呈负相关。判别分析发现，PCL/SMA的ALFF能显著区分cLBP患者和健康人。研究还发现，当LBP增加时，cLBP患者的边缘区域（如岛叶、海马、海马旁回、杏仁核和丘脑）的ALFF增加，而默认网络（mPFC、rACC、楔前叶、PCC和TPJ）的ALFF减少。cLBP患者mPFC/rACC的ALFF变化与疼痛强度变化呈负相关。
判别分析表明，PCL/SMA的ALFF变化可能具有分类cLBP和健康人的潜力。此外，DMN、岛叶和边缘区的ALFF对运动诱发的自发腰痛强度变化非常敏感，这可能有助于监测慢性腰痛的症状变化。该研究结果将有助于阐明cLBP的病理生理机制以及脑成像在转化医学中的应用。
参考文献：
Zhang B , Jung M , Tu Y , et al. Identifying brain regions associated with the neuropathology of chronic low back pain: a resting-state amplitude of low-frequency fluctuation study[J]. British Journal of Anaesthesia, 2019.
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