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阿尔兹海默症AD是痴呆中最为普遍的病症，约占痴呆病例的60-80%。AD的病理性标志是Aβ蛋白的沉积。近些年来，利用静息态fMRI对AD发病机制和影响标志物的研究发现AD患者许多脑区之间的功能连接如默认网络DMN出现异常。此外，图论方法可以通过计算全局和局部参数来表征脑网络的不同方面。这里，笔者为大家分享一篇发表在Clinical Neurophysiology杂志上的题目为《Identifying patients with Alzheimer’s disease using resting-state fMRI and graph theory》的研究论文，该论文利用静息态fMRI构建脑网络，计算脑网络的图论参数，以图论参数作为特征值，结合机器学习实现AD的100%准确率分类诊断。
研究方法
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20个AD患者和20个匹配的健康被试来自于AD神经影像数据库（http://adni.loni.ucla.edu)）。被试接受静息态fMRI的扫描，fMRI数据采用DPARSF+SPM5工具包进行预处理；静息态fMRI的预处理采用标准预处理流程（具体可以查看原文）；静息态fMRI数据采用0.01-0.08Hz的带通滤波以去除高频的干扰成分。
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脑网络分析。整个大脑采用AAL模板分割成90个ROI脑区（AAL90），每个ROI脑区内的体素进行平均获得每个ROI脑区的fMRI时间序列信号。通过计算两两ROI之间的皮尔森相关系数，构建每个被试的脑功能网络。对于获得的每个被试的脑功能网络，通过保留一定比例P（0<P<1）最强的连接来进行去除可能的虚假连接，最后转换成加权图（weighted graph）。
对于得到的加权图，可以计算每个图的如下参数：clustering coefficient, local efficiency, normalized localefficiency，path length, global efficiency, degree, participation coefficient, betweenness centrality, small-worldness index.
这些参数的计算采用BCT工具包来计算（关于BCT工具包，可以参看公众号另一篇文章：《基于图论的复杂脑网络分析中的常用指标》）。 -
特征选择和分类。由于上述计算的图论参数很多，不太可能把它们都作为特征值进行分类，因此需要选择最优的特征值集来进行分类。这里，特征值选择方法采用Fisher score。分类算法是采用支持向量机SVM，SVM直接采用LIBSVM工具包（关于LIBSVM工具包可以参看公众号另一篇文章：《支持向量机SVM工具包LIBSVM的安装和测试》）。
主要结果 -
研究者首先采用统计分析的方法，研究了AD组和对照组脑网络中哪些功能连接之间存在显著差异。然后采用机器学习分析对AD进行高准确度分类诊断。
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在统计分析中，采用surrogate data method计算每个功能连接的p值，所有p值经过FDR校正。AD组和健康对照组之间表现出显著差异的功能连接如图1所示。
图1 -
在机器学习分析中，首先，由于每个被试的脑功能网络需要通过保留一定比例P（0<P<1）最强的连接后才能计算相应的图论参数，因此，研究者采用基于搜索的方法，设置P值范围[0.05–0.7]，步进0.01. 对于每一个P值，对脑功能网络进行阈值过滤（保留最强的100*P%的功能连接）、计算图论参数、特征选择、SVM分类，获得分类精确度；最终获得P值—分类精确度的关系曲线，如图2所示。结果表明，当P值为0.19时（即保留每个脑功能网络最强19%的连接时），SVM分类精确度最高。因此，在接下来的分析中，采用P=0.19.
图2
其次，由于计算的图论参数很多，不可能把它们都作为特征值进行分类，因此采用Fisher score对所有特征值的分类能力进行评判（Fisher score越大特征值分类能力越高）。同样采用基于搜索的方法，首先用Fisher score最大的1个特征值进行分类获得分类准确度，然后用Fisher score最大的2个特征值进行分类获得分类精确度，依次类推，指导分类精确度达到最大值。该研究中，当采用Fisher score最大的21个特征值进行分类时，获得了最大的100%分类精确度。这个21个特征值包括degree, participation coefficient, average characteristic path length, betweenness centrality, average clustering coefficient, local efficiency, global efficiency, ratio of local to global efficiency, small-world index等图论参数，如图3、4所示。
图3
图4
其次，这21个特征值涉及16个ROI脑区，也就是说，这16个ROI脑区具有最高的分类能力。这16个ROI脑区如图5中绿色的圆圈。
图5
图六
总结
图论的方法作为一种多变量分析方法，可以从整体上反映脑网络的结构特性。该研究论文以图论参数作为特征值来进行分类，获得了高到100%的分类精确度，效果良好。这也说明了采用脑网络的拓扑参数作为特征值进行分类的潜力巨大。但是，其稳定性如何，还需要后期大量的相关研究进行验证。
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参考文献：
KhazaeeA, Ebrahimzadeh A, Babajani-Feremi A. Identifying patients with Alzheimer’sdisease using resting-state fMRI and graph theory[J]. Clinical Neurophysiology,2015, 126(11):2132-2141.
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