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一、Functional Integration Methods for Identifying Neural Networks
功能集成着眼于大脑不同区域之间的功能连接性（可以理解为地图上的高速公路）。
功能连通性可衡量不同大脑区域之间BOLD时间序列的同步程度。
连通性可以是直接解剖连接或间接路径的结果，通过介导区域或可能没有已知的解剖相关因素。
功能连接性也可能归因于输入信号的通用来源。
值得注意的是，使用rs-fMRI，可能无法直接可视化“高速公路”，而只能通过这些路径连接大脑区域。
单独的研究工作重点是使用不同的核磁共振成像的方式（包括扩散张量成像和纤维跟踪成像）直接可视化“高速公路”。
功能集成是不同大脑区域之间信息传递的基础。
为了评估功能集成特征，常用的计算方法包括：
功能连接密度分析(Functional Connectivity Density Analysis)、基于种子的功能连接分析（Seed-Based Functional Connectivity Analysis）、独立组件分析（Independent Component Analysis）、图分析（Graph Analysis）。
1. Functional Connectivity Density Analysis
功能连接密度（Functional Connectivity Density，FCD）是功能连接的最基本度量。
FCD分析试图确定高度连接的功能中心（如下图2所示）。
FCD仅显示体素之间的连接方式，而不显示该体素所连接的区域。
FCD分析计算大脑中每个体素与所有其他体素之间的BOLD时间序列的相关性。可以计算短程和远程FCD映射，区分短程长程的截止距离是一般为75毫米。
短程FCD由每个体素和75mm的距离内它周围的体素之间的BOLD时间序列的相关性分析测得的（也代表某种长程ReHo）。
短距离FCD可能反映了该体素周围的区域功能连接的可塑性。
远程FCD是全局FCD减去短程FCD的结果，可以反映远程功能连接的可塑性。
▲原文中的图2
图2是FCD的分析结果（200名健康志愿者的 1-sample t-test结果）。
FCD在后扣带回皮层/楔前叶神经中达到最高值，反映出健康受试者中这些体素的功能连接密度最高。结果类似于Tomasi先前研究的结果。58个FCD参数：T SNR = 50和T c = 0.6。
FCD分析非常简单。它不需要执行任何模型假设。
它可以揭示大脑连接功能枢纽的重要性，但不能表明连接了哪些区域。
由于FCD具有中等的长期重测可靠性（约6个月），因此应谨慎解释。
2. Seed-Based Functional Connectivity Analysis
基于种子的功能连接（Seed-based Functional Connectivity），也称为基于ROI（Region of Interest）的功能连接，可以找到与种子区域中的活动相关的区域。
在基于种子的分析中，互相关是在种子的时间序列与大脑的其余部分之间进行计算的（即告诉我们所选城市之间的交通往来情况）
如下图3所示，结果将通过BrainNet Viewer可视化。https://www.nitrc.org/projects/bnv/
几个度量（例如互相关系数，偏相关，多元回归和同步可能性）可用于评估脑区域的时间序列之间的关联。
不同大脑区域之间的激活耦合表明它们参与了相同的基础功能过程，因此被解释为功能连接。
这些大脑区域可能无法通过神经纤维直接连接。可以使用连通性矩阵的方法对大脑的整体连通性进行可视化，显示出大脑内种子区域之间所有连接的强度（图3）。
这种机制已经普遍用于临床应用中，例如，应用于术前定位，以及患有阿尔茨海默氏病的患者的鉴定或不同类型痴呆的区分。
▲原文中的图3
图3显示了基于种子的功能连接性的分析结果的组平均空间表示（200名健康志愿者的结果）。将后扣带回皮层设置为种子。结点代表大脑区域；线表示节点之间的功能连接。A，左视图。B，右视图。C，俯视图。D，下视图。R表示正确；L，左；PCC，后扣带回皮层；ACC，前扣带回皮层；SFG，上额额回；IPL，顶下小叶。（ PCC, posterior cingulate cortex; ACC, anterior cingulate cortex; SFG, superior frontal gyrus; IPL, inferior parietal lobule）
种子分析需要对种子进行事前确定，这通常是基于假设或先前的结果。
种子也可以根据ALFF或ReHo计算得出。
种子时间序列也可能是性能或生理变量（例如呼吸或心率）。
种子分析的主要优点是计算简单，结果解释直观。但是，当种子区域更改时，功能连接性分析的结果也会更改，有时也很明显。
因此，种子分析的缺点是它依赖于种子的选择，这使其易于产生偏差。
bagging可以解决bias，可考虑用在seed method上
3. Independent Component Analysis
独立成分分析（ICA）使用多元分解将BOLD信号以空间图的形式分为几个独立的功能网络，这些功能图在时间上是相关的。
每个功能网络（组件）都包含一个独立的神经元网络，具有同步的BOLD活动（可以类比城市之间的交通繁忙）。
每个功能网络都报告为z分数的空间图，该z分数是从每个体素的时间序列与该大脑网络的平均时间序列之间的相关性得出的。
每个网络的平均z得分表示网络内功能连接的大小。
在rs-fMRI研究中，ICA通常会出现几种静息状态网络，包括但不限于默认模式网络、听觉网、显著网络、执行控制网络、内侧视觉网络、外侧视觉网络、感觉运动皮层、背侧视觉流（额前额叶注意网络）、基底神经节网络、边缘网络、楔前叶神经网络。(default mode network, auditory network, salience network, executive control network, medial visual network, lateral visual network, sensorimotor cortex, dorsal visual stream (frontoparietal attention network), basal ganglia network, limbic network, and precuneus network)
这些网络显示出静止状态的连通性，其中一些在特定的认知任务中被观察到上调或下调。
ICA是数据驱动的，而不是ROI驱动的基于种子的分析。
ICA可以在没有任何先验假设的情况下执行，除了选择要识别的独立组件数量外。
种子分析仅提取功能上与ROI相关的区域，而ICA提取对象内的所有可检测网络（如图4所示）。
▲原文中的图4
图4是200名健康志愿者的结果。A，默认模式网络。B，听觉网络。C，内侧视## 标题觉网络。D，横向视觉网络。E，感觉运动网络。F，Precuneus网络。G，背面视觉流（额叶注意网络）。H，基底神经节网络。I，执行控制网。J，视觉空间网络 (A, Default mode network. B, Auditory network. C, Medial visual network. D, Lateral visual network. E, Sensorimotor network. F, Precuneus network. G, Dorsal visual stream (frontoparietal attention network). H, Basal ganglia network. I, Executive control network. J, Visuospatial network)
ICA分析显示短期（<45分钟）和长期（5-16个月）都具有较高的重测可靠性。
然而，功能网络内感知到的同步的根本原因可能是非神经起源的（例如呼吸或搏动）。ICA的这种固有特性使ICA结果的解释变得复杂。
ICA仅一一呈现大脑网络，它不显示模块之间的连接或不同大脑网络之间的通信。另外的问题取决于指定的独立组件的数量，单个网络可以分为子网，而使用ICA则需要手动或计算机驱动的特定网络标识。
独立向量分析是ICA的最新扩展。像ICA一样，独立的向量分析可最大程度地提高来自不同数据集的关联组件之间的依赖性。这些成分在概念上重新分组为所谓的源成分向量。
独立向量分析捕获个体和群体中空间成分差异的能力可能优于ICA。
独立向量分析也可以应用于脑网络的时空动态特征分析。
4. Graph Analysis
图分析已被广泛用于检查复杂网络的属性。
最初在社交网络中描述的小世界网络（或“ clique”）的特征是具有减弱的本地连接和很少的长连接的图。小世界网络是其中大多数节点（即区域）未相互连接的网络，但是可以通过少量连接从每个其他节点访问节点。
换句话说，在集群（一个“省”里的城市们）中，存在由高度连接的节点组成的小型网络，它们一起工作（“脑模”，brain moduli ），执行特定任务或执行特定的认知功能，这些网络之间的几个连接（可类比省之间有限的公路数量）表现出突出的小世界组织，并以较低的布线和能源成本促进了高效的信息传递。
图分析通过检查神经网络的局部和全局组织，为分析脑网络的拓扑结构提供了理论框架。
在图分析中，功能性大脑网络可以定义为图（G），它是节点（V）和功能性连接（E）的函数，用G = f（V，E）表示。
节点（V）可以表示体素或感兴趣区。《自动解剖标记图集》(The Automated Anatomical Labeling atlas）中说大脑包含116个节点，包括大脑中的90个节点，小脑中的26个节点，如图5所示。可用于定义此分析的节点，但也有许多其他通用的划分方案可用。
2个节点之间的功能连接性（E）级别是通过2个节点的时间序列之间的相关性来计算的。首先，计算所有可能的节点对之间的功能连接。然后，使用预定义的E截止阈值构建功能性大脑网络的图形表示。以下是一些关键图形分析参数：
“聚类系数 clustering coefficient”描述了局部邻域聚类的水平。它反映了网络的本地连接级别。
“特征路径长度 characteristic path length”描述了所有节点对之间的平均连接数。它反映了网络的全局连接性，反映了网络的效率。
“节点度 node degree”描述节点的连接数。它有助于识别网络中高度连接的节点。
“中心性 centrality”描述了每个节点的短距离连接数。具有较高中心性的节点对网络的整体效率有更大的贡献。
“模块化 modularity”描述了节点组连接到其自身组的成员的程度。它反映了整个网络中子网络的存在。
atlas：n. 地图集
▲原文中的图5
图5：节点和功能连接是图形分析的基础。整个大脑包括116个节点（红点；大脑每个半球中的45个节点，小脑中的26个节点），这些节点是根据自动解剖标记图集定义的解剖学碎片而设置的。线表示这些节点之间可能的功能连接。
rs-fMRI的图形分析揭示了高效的大脑网络组织，该组织针对高水平的本地和全局效率进行了优化，通常被称为小世界拓扑结构。
小世界的拓扑结构可以表征全脑图以及不同的大脑网络。
使用已发布的软件可以自动执行图形分析，而无需任何先验假设，并且偏差最小。但是，结果通常不直观，可能难以解释。
二、Combined Study Recommendations
使用上述许多方法，rs-fMRI已广泛用于表征神经精神疾病。
在使用数据驱动的分割和基于解剖先验的连通性的基础上，有多种方法可用于在rs-fMRI数据中识别网络。每种方法都强调定义大脑连接性的不同方法。
当前没有单独的方法本身被认为是标准。
因此，这些不同的方法相互补充。
rs-fMRI的应用通过使用脑区域和脑网络的先验定义的方法得以促进。
与使用当前可用的单一方法之一相比，将不同的方法进行组合是获得完整的数据驱动的全脑静止连接性表征的机会。
如上所述，这种组合的一个示例是使用FCD，Fractional-ALFF或ReHo分析（基于图分析框架）来标识用于功能连接性分析的ROI。
三、New Horizon
rs-fMRI是一个快速发展的领域，定期引入新的分析技术。
当前正在提出的一种新方法是“计时组 chronnectome”。
chronnectome的研究确实仅在这两年有，比较新。它的亮点在于发现了传统方法的隐藏假设“implicit assumption"，我们可以利用这个思路，找到其他的隐藏假设，加以更正，出来新方法
到目前为止，研究人员主要集中在不同大脑区域之间的功能连接的时间特性，隐含地假设扫描时间内的功能连接（或城市之间的交通）是相对静态的。计时组方法基于一个不同的假设，即在扫描时间内功能连接的空间特性（城市之间交通的动态，非平稳模式）的时空演变。
时变组学方法在研究患者和健康受试者脑网络时空动态特征方面显示出可喜的结果。
四、Conclusions
rs-fMRI是一种成像技术，在表征各种临床情况下正常和异常的功能性大脑连通性方面起着越来越重要的作用。
迄今为止，有几种不同的方法和技术可用于分析rs-fMRI数据，并且可用方法的数量正在不断扩大。
不同的分析方法是互补的，与仅应用一种方法相比，将几种方法应用于同一数据集可能会产生更好的结果。
更好地了解每种处理方法有助于解释rs-fMRI文献中报道的不同发现。
参考文献
Lv, H., Wang, Z., Tong, E., Williams, L. M., Zaharchuk, G., Zeineh, M., … & Wintermark, M. (2018). Resting-state functional MRI: everything that nonexperts have always wanted to know. American Journal of Neuroradiology, 39(8), 1390-1399.
图源/谷歌图片
