一、神经元的发生
细胞增殖 细胞迁移 细胞分化
细胞增殖、
脑从5个充满液体的小囊泡壁发育而来，成年人脑中仍然保留这些充满液体的空间，由此组成脑室系统。发育早期，囊泡壁只有2层：室层和边缘层。室层位于每个囊泡内部，而边缘层则靠近软膜一侧。端脑囊泡通过“细胞芭蕾舞”产生了视皮层所有的神经元和胶质细胞。
- 过程：
- （1）室层中一个细胞的突起向上延伸至软脑膜。
- （2）该细胞的细胞核从脑室侧迁移至软膜侧，同时细胞DNA被复制。
- （3）含复制所得的双倍遗传物质的细胞核，重新回到脑室侧。
- （4）细胞突起从软膜侧缩回。
- （5）细胞分裂成两个子细胞
细胞分裂：垂直分裂和水平分裂
垂直分裂后，两个子细胞仍然在室层继续分裂，在发育早期扩增了神经元前体细胞的数量。再发育后期，水平分裂占优势，此时，距离脑室侧最远的子细胞开始向外迁移，到达大脑皮层占据一定的位置，从此失去分裂能力。其余的子细胞则留在室层继续分裂。室层前体细胞重复这种方式直至生成所有的皮层神经元。
在人类中，绝大部分的新皮层神经元产生于胚胎期的第五周至第五个月。
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细胞命运的决定（分裂平面）
- 细胞间的差异由一些特定基因决定，这些基因可生成特定的信使RNA(mRNA)，最终生成特定的蛋白质。因此，细胞命运受发育过程中基因表达的差异调控，而基因表达受细胞蛋白，即转录因子的调控。
- 转录因子在同一细胞内的分布不匀，分裂平面能决定因子的分配去向。
- 例子：蛋白质notch-1和numb分别迁移至室层前体细胞的两极，当细胞垂直分裂时，notch01和numb对称分配到2个子细胞中，水平分裂时，notch-1被分配到将要迁移离去的子细胞中，numb列在继续分裂的子细胞中。
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成熟皮质细胞
- 神经胶质细胞、神经元（可根据皮层位置、树突形态和神经递质再分类）
- 神经干细胞：前体细胞具有能产生不同类型组织的潜能
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迁移的子细胞最终命运
- 多种因素：前体细胞的年龄和分裂时的环境
- 从室层迁移走的第一批细胞形成皮质下板
- 随着发育过程的进行，皮质下板最终完全消失，随后分裂的细胞则依次从高层到低层形成神经元
细胞迁移
- 细胞迁移
- 从室层辐射至软脑膜的细纤维滑动迁移的
- 纤维来自于特殊的放射状胶质细胞
- 未成熟的神经元，称为成神经细胞，沿着这些辐射路径从室层迁移到脑表面。
- 当皮层组构完成时，辐射状胶质细胞缩回辐射状突起。
- 并非所有的细胞都沿着辐射状胶质细胞提供的路径进行迁移，大约三分之一的成神经细胞水平迁移到皮层。
细胞分化
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细胞分化
- 概念：细胞呈现出神经元表型和特征的过程，是一种特殊时空模式基因表达的结果
- 成神经细胞的分化开始标志：前体细胞发生细胞组分的不均衡分配。当成神经细胞到达皮层板时，开始进一步的分化。因此，在第二层细胞到达皮层板之前，第六和第五层神经元已经分化成可识别的锥体细胞了。
- 成神经细胞分化为神经元的标志：细胞体上长出神经突起时。
- 树突的复杂性并不能完全预先编制，轴突和树突的精细结构也依赖于皮质中“环境“因素的影响。
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皮层区域的分化
- 新皮层
- 皮层神经元产生于室层，沿着辐射状胶质细胞迁移，占据自己再皮层中某一层的最终位置。
- 皮层区域的不同：不仅在细胞构筑，还包括细胞之间的相互连接，特别是和丘脑背部的链接。
- 丘脑对皮层各区域的特化非常重要
- 丘脑轴突恰好到达并停留在顶叶皮层下的原因：遵照辐射状迁移方式的皮质下板神经元吸引了丘脑轴突正确抵达发育阶段中皮层的各个不同部位：LGN轴突到枕叶，VP核轴突到顶叶
- 当上方的皮层板足够大时，轴突侵入皮层。丘脑轴突的到达引发了成年脑的细胞分化。
二、细胞连接的发生
- 中枢神经系统的发育中，长距离连接或通路结构分为三个阶段：路径选择，靶位选择，地址选择。
- 通路选择：轴突必须选择正确的路径。
- 靶位选择：轴突必须选择正确的结构以进行神经支配。
- 地址选择：轴突必须选择正确的细胞，以与靶位结构进行突触连接。
- 轴突生长
- 神经突起：神经元开始分化的树突和轴突。神经突起的生长顶端称为生长锥。
- 生长锥：为神经突起的眼神识别合适的路径。
- 生长锥前沿：由称为板状伪足的平板膜构成。
- 丝状伪足：从板状伪足深处的针状物。用于探察周围环境，且随意出入板状伪足。当丝状伪足伸出并抓住底物时，则拉动生长锥向前延伸。
- 生长：只有当生长锥沿着底物表面延伸时，轴突才得以生长。底物由纤维蛋白组成，此蛋白沉积于细胞外基质。细胞外基质中含有合适的蛋白时，生长才能进行。例：层粘粘蛋白与整连蛋白（生长的轴突可表达一种特殊的与层你暗恋蛋白相连的表面分子）这种交互作用促进了轴突的延伸。
- 成束化作用：使轴突粘合起来共同生长的机制。神经纤维成束化是由细胞粘连分子（CAM）的特异性表层分子的表达引起的，相邻轴突膜中的CAM相互之间紧密连接，使轴突一起生长。
- 轴突引导
- 通路形成的通用模式：由先导轴突建立连接，当神经系统扩展时，这些轴突随之伸展，并引导后期发育的邻近轴突到达相同的靶位。
- 引导信号：根据膜上所表达的不同分子可以区分生长锥。这些细胞表面分子与环境中的引导信号的相互作用决定了轴突生长的方向和数量。信号可以是吸引或者排斥，这取决于轴突所带的受体。
- 化学吸引因子：一种扩散型分子，能长距离发挥作用，吸引轴突朝靶位生长。
- 化学抵制因子：可将轴突赶走。
- 建立分域图
- 突触的形成
- 机制：生长锥与其靶位接触后，可形成突触。
- 例：在神经肌接头处，第一步：在接触位点诱导产生一群突触后受体，生长锥分泌的蛋白质和靶细胞膜的相互作用出发了这一集群反应。分泌蛋白中。
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- 1.一种叫agrin的蛋白质沉积于接触位点的胞外间隙中，所形成的蛋白质成为基底层。
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- 2.argin与肌细胞膜中的MuSK相互作用（肌肉特异性激酶），这一相互作用通过rapsyn激活。
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- 3.通过以上作用使突触后膜内ACh（乙酰胆碱）受体集群。同时这群受体的数量受另一种轴突释放的分子，即neuregulin的调节，它能刺激肌细胞中受体基因的表达。
- 轴突和靶位间的相互作用是双向的。
三、细胞和突触的消亡
- 细胞死亡：在通路形成过程中神经元的整体数量减少，这一过程即为程序性细胞凋亡。轴突到达靶位后突触开始形成，突触前轴突及神经元数量逐步减少。
- 神经生长因子：多肽，NFG（nerve growth factor），由自主神经系统中交感神经轴突的靶组织生成。
- 神经营养因子：NGF就是这个大家族的一员，包括蛋白质NT-3，NT-4及脑源性神经营养因子（BDNF），作用域细胞表面的特异性受体，绝大部分受体是神经营养无激活的蛋白激酶（trk受体）
- 突触容量的改变：每一神经元能在树突和胞体上接受有限数量的突触（突触容量）发育早期达到高峰，随着神经元的成熟不断减小。
四、活动依赖性的突触重排
- 突触重排：从其中的一种突触方式改变成为另一种方式。
- 突触重排是地址选择过程中的最后一步。
- 突触重排是神经元活动和突触传递的结果。
- 突触分离
- LGN中视网膜轴突的分离
- 纹状皮层中LGN输入信息的分离
- 突触会聚
- 突触竞争
- 调制性影响
五、皮层突触可塑性的基本机制
- 机制和规律：
- 突触的形成不需要任何电活动，发育过程中突触传递的激活对连接的最后精炼起了关键的作用。
- 规律：
- （1）一起激活的神经元就连接在一起。
- （2）不同步激活的神经元将失去他们的连接。
- 未成熟视觉系统中兴奋性突触的传递
- 谷氨酸：可修饰突触的神经递质。能激活若干个突触后受体亚型。
- 神经递质：G蛋白耦联受体和递质门控离子通道。
- 突触后谷氨酸门控离子通道允许带正电荷的离子进入突触后细胞，并能进一步被分为AMPA受体或NMDA受体。
- AMPA受体和NMDA受体共同分布于许多突触。
- NMDA受体：由于通道处镁离子的作用，使得NMDA受体成为电压门控通道，在静息膜电位状态时，由于镁离子移入通道，流过NMDA受体的内向电流被阻断。然而，锁着膜电位的去极化，镁离子被移开，电流自由进入细胞。因此，只有突触前末梢释放谷氨酸，突触后膜发生去极化作用，才能使大量电流通过NMDA受体。另一特点：其通道能介导钙离子内流，NMDA受体通道钙离子内流的幅度为突触前、后相互激活的水平提供了特异信号。
- 突触传递长时程增强
- NMDA受体的强烈兴奋增强了突出的传递效能，这一现象称为长时程增强。（LTP）突触的AMPA化作用使得突触传递增强。AMPA是在发育过程中获得的。
- 突触的长时程压抑
- NMDA受体活动的低水平和钙离子内流量低下，AMPA受体减少。
- 关键期结束假说
- （1）轴突生长停止时可塑性下降。
- （2）突触传递成熟时可塑性下降。
- （3）皮层兴奋受限制时可塑性下降。
复习题
回答：
- 皮层神经元产生于室层，沿着辐射状胶质细胞迁移，并占据自己在皮层某一层中的最终位置。迁移首先穿过皮质下班形成皮层板，然后到达皮层板的细胞将分化为第六层至第一层。
2.路径选择 靶位选择 地址选择？？？？？??
3.？？？？
4.肌纤维多神经支配的减弱：突触容量的改变。最初每一根肌纤维能接受来自于若干个运动神经元的输入，然而最后这一多神经支配消失，每一肌纤维只接受来自单个alpha运动神经元的突触输入。
LGN中视网膜末梢的分离：第一个到达LGN的轴突通常来自于对侧视网膜，那些轴突延伸开来并占据整个和图案。较晚到达的同侧轴突与对侧轴突相混合。接着来自于双眼的轴突相互分离，进入眼特异性区域。
相似，先发育再分离。
不同：进入不同的功能？？？？
5.如不进行早期治疗，待到关键期结束后，会导致立体视觉的永久性消失。斜视会让第四层纹状皮层中视优势柱的分离更加明显。
6.关键期结束。
- （1）轴突生长停止时可塑性下降。
- （2）突触传递成熟时可塑性下降。
- （3）皮层兴奋受限制时可塑性下降。