【听课笔记】复旦大学遗传学_01孟德尔遗传

课程地址：复旦大学遗传学

---

一、孟德尔遗传

1. 孟德尔遗传定律

1.1 孟德尔分离定律

• 分离定律 Law of Segregation ：指的是杂合体形成配子时，每对等位基因相互分开进入到不同的配子中，两种配子数目相同。
• 子二代中分离出来的隐性纯合体和隐性亲本完全相同，并不因为曾和显性基因在一起而改变性质。

1.2 孟德尔自由组合定律

• 孟德尔自由组合定律 Law of Independent Assortment：指形成包含两对以上的相对性状的杂合体时，各对相对性状之间各自独立地进行自由组合。
• 由于这种自由组合的存在，后代会出现与亲本截然不同的新组合类型，这是混合式遗传无论如何无法解释的现象。

---

2. 孟德尔遗传的数据处理

2.1 后代分离比例的计算——分支法

2.2 特定后代的概率计算——二项式展开法

2.3 实验数据与理论值的符合程度——适合度检验（卡方检验）

• 卡平方 ：统计学上常使用卡平方 ( X² ) 来评估观察数据与理论数据的差异。
  

1. 先根据实际观察数值和理论数值计算 X² 值，然后查 X² 表。
   P：概率值，观察值和理论值相差一样大或者更大的积加概率。
   df：自由度，统计学上是指独立变量的个数。
2. 观察某 X² 值对应的 P 值 < 0.05，表示为差异显著，实际值和理论值不相符。
   
   

---

3. 单基因遗传病

• 人类许多遗传性疾病的传递方式遵循孟德尔遗传，称为孟德尔遗传病 Mendelian diseases，这类疾病又称单基因病 single-gene diseases / monogenic diseases 由单个基因的差异造成。

• 遗传特征：
  （1）有显隐性关系；
  （2）后代有可预测的基因型和表型理论比例。
  单基因遗传病遗传方式的分析是以其它协作基因相同或正常为前提条件。

• 人类孟德尔遗传疾病的研究是通过系谱分析法进行的。

• 家系 pedigree 是根据遗传亲缘关系绘制出来的家族成员系谱图。系谱分析常从先证者入手。
  

• 人类孟德尔遗传病数据库

3.1 常染色体显性遗传 AD

• 常染色体显性遗传 (autosomal dominant inheritance, AD)

• 亨廷顿舞蹈病 HD：HTT 基因位于 4 号染色体的短臂。杂合子和纯合子都表现出疾病症状。HTT 基因内部有一个三联体密码子 ( CAG ) 的串联重复。患者携带的突变基因内 CAG 的重复数目高于正常人的重复数目，且重复数越高的患者发病越早，症状越严重。

• AD 遗传规律：
  

3.2 常染色体隐性遗传 AR

• 常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance, AR)
• 囊性纤维化：致病基因 CFTR 定位于 7 号染色体长臂，编码跨膜蛋白，负责物质运输。常见突变类型是三碱基丢失，导致** 508 位苯丙氨酸丢失**，导致蛋白质的转运功能缺陷。
• AR 遗传规律：
  

3.3 X 染色体连锁显性遗传 XD

• X 染色体连锁显性遗传 (X-linked dominant inheritance, XD)

• 抗维生素 D 佝偻病：致病基因 PHEX （磷酸盐调节基因） 定位于 Xp22，编码一个 749 个氨基酸的蛋白质参与磷酸盐、骨矿物质和维生素 D 的代谢。

• XR 遗传规律：
  父亲患病，所有女儿都患病；
  母亲患病，子女患病概率都是 50%。
  

• 遗传特征：
  不管男女，只要存在单拷贝致病基因就会发病。
  但女性的发病率约为男性的两倍。

• 其他 XD 疾病：遗传性肾炎 ( Hereditary nephritis )

3.4 X 染色体连锁隐性遗传 XR

• X 染色体连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance, XR)
• 血友病：致病原因是由于凝血因子基因突变，导致人体内凝血因子水平降低或缺乏。根据凝血因子的不同，分为甲型血友病 (凝血因子Ⅷ) 和乙型血友病 (凝血因子Ⅸ)。
• 遗传特征：
  患者母亲通常为携带者，子女中男性有 50%概率患病，女性有 50%概率为携带者。
  男性发病率高于女性。
  
• 其他 XR 疾病：
  ■ 葡萄糖 6-磷酸脱氢酶缺乏征 ( Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficienly )
  ■ 无汗性外胚叶发育不良征 ( Ectodermal dysplasia I )
  ■ 红绿色盲 ( Red-green color blindness )

---

4. 等位基因间的相互作用

• 一些生物性状并不能简单地用孟德尔遗传来解释。
• 从基因型到表型的实现过程受到遗传因素和环境因素的双重影响。
• 孟德尔研究的 7 对相对性状中显性都是完全的。
• 但事实是，在一些相对性状中，显性不一定是完全的，或者显隐性关系可以随所依据的标准而改变。

4.1 完全显性

• 完全显性 complete dominance 是指显性等位基因能够完全遮盖隐性等位基因的作用，杂合子的表型与显性等位基因的纯合子相同。

4.2 不完全显性

• 不完全显性 incomplete dominance 是指显性等位基因不能够完全遮盖隐性等位基因的作用，杂合子中显性性状不能完全遮盖隐性性状。由于从表型上可区分杂合子与显性纯合子，因此，在不完全显性的情况下，杂交的基因型分离比和表型分离比相同。如：红茉莉+白茉莉→紫茉莉。

4.3 共显性

• 共显性 codominance 是指显性等位基因和隐性等位基因的作用互不干扰，杂合子中显性和隐性性状同时表现出来。
• 由于从表型上可区分杂合子与显性纯合子，因此，在不完全显性的情况下，杂交的基因型分离比和表型分离比相同（子 2 代分离比为 1:2:1）。
• 案例：白山茶+红山茶→红白混色山茶；ABO 血型系统；MN 血型系统。
  

4.4 镶嵌显性

• 镶嵌显性 mosaic dominance 是指双亲的性状可以在杂合子子代同一个体的不同的部位表现出来的现象。
• 最早发现于异色瓢虫的鞘翅色斑变异，至少 19 种色斑决定基因之间的镶嵌显性关系。
  

4.5 致死等位基因

• 致死等位基因 lethal allele 是指导致个体死亡的基因。
• 案例：小鼠毛色 yellow 基因，纯合子在胚胎期就死亡。
  

4.6 多效性基因

• 多效性基因 pleiotropic gene 是指可影响个体多种性状的基因。
• 案例：小鼠 yellow 基因既可以控制毛色，也影响胚胎发育；Manx 猫携带一个显性突变，导致无尾但该突变基因纯合时，胚胎致死。
• 所谓的显性和隐性其实是相对的，随着分析标准不同，等位基因之间的显隐性关系也会有所改变。显隐性关系由所依据的标准而定，标准不同，显隐性关系不同。等位基因的分离现象具有更为普遍的意义。
  ● 镰刀型细胞贫血：突变等位基因 HbS，纯合致病；野生型等位基因 HbA。
  患者严重贫血，发育不良，关节、腹部和肌肉疼痛，多在幼年期死亡。镜检可见镰状红细胞 。
  ● 从个体水平看有无贫血：HbS 相对 HbA 隐性。
  
  ● 从细胞水平看有无镰状细胞：在缺氧条件下，HbSHbS 纯合、HbSHbA 杂合都会出现镰状细胞，HbS 相对 HbA 完全显性。
  ● 从细胞水平看镰状细胞数量：在缺氧条件下，HbSHbS 全都是镰状、HbSHbA 杂合只有部分表现为镰状，HbS 相对 HbA 不完全显性。
  ● 从分子水平看有无突变蛋白：HbSHbS 纯合子只有 HbS 突变蛋白、HbAHbA 纯合子只有野生型蛋白、HbSHbA 杂合子既有 HbA 蛋白也有 HbS 蛋白，HbS 相对 HbA 共显性。

---

5. 非等位基因间的相互作用

• 除了等位基因之间相互作用可造成表型变化外，非等位基因之间也存在相互作用并影响同一种性状的表现。
• 如果存在互作关系的非等位基因位于非同源染色体上（或者基因之间完全不连锁)，在传递过程中，后代的表型分离比将不完全符合孟德尔自由组合定律。

5.1 互补基因

• 不同对基因相互作用，出现了新的性状，这种基因作用称为互补效应 ( complementary effect ) , 这两个基因称为互补基因 complementary gene。
• 案例：鸡冠的遗传，表型分离符合孟德尔研究的两对因子的情况，两对基因分别互补；豌豆花色遗传。
  
  
  

5.2 上位效应

• 某对等位基因的表现受到另一对等位基因的影响，这种现象称上位效应 epistasis effect 。基因的上位效应可以分为隐性上位效应和显性上位效应。
• 【隐性上位】如，家兔的毛色。C 控制黑色素形成，G 负责色素的分布。没有黑色素的存在（基因型为 cc)， 就谈不上黑色素的分布 (G/g 对表型均无贡献）。C 和 c 中的 隐性基因决定了另一对等位基因 G 和 g 的表现型 的现象被称为隐性上位 epistatic ecessiveness 。
• 【显性上位】如，燕麦颖壳颜色。基因 B 可能决定了黑色素合成，基因 Y 决定黄色素合成。B 和 b 中的显性基因 B 可以遮盖另一对等位基因 Y 和 y 的表现，从而决定个体表现型，被称为显性上位 epistatic dominance。
  

5.3 修饰基因

• 有些基因并非与其他基因协作，而是直接影响其他基因的功能，导致表型效应改变，这些基因称为修饰基因 modifier。
• 不同修饰基因的作用不同，有加强其他基因的表型效应的，称为强化基因 intensifier ；有减弱其他基因的表型效应的，称为限制基因 restriction gene ；还有完全抑制其他基因的表型效应的，称为抑制基因 inhibitor。
• 案例：蚕茧颜色。I 是抑制基因，有它存在时，可以抑制非等位基因 Y 的表型效应。有且仅有 I 不存在时 Y 才能表现出相应表型。
  

小结：

• 发生基因相互作用的非等位基因本质上仍然遵循孟德尔分离和自由组合定律，后代的基因型及其比例是可预计的。
• 非等位基因互作的影响体现在表型比例的变化上，与孟德尔分离比不一致。造成不同的原因是非等位基因直接或间接地共同调控了同一表型。
• 从生化和分子生物学角度的思考能够帮助理解非等位基因之间的相互作用。

---

6. 复等位基因

6.1 复等位基因概述

• 复等位基因 multiple alleles：一个群体中，在一个基因座上存在 2 个以上的等位基因。
• 一个个体 (2n) 只能有复等位基因中的 2 个。
• 群体中基因型的种类大大增加。
  
• 当群体中 A 基因座位有 4 个等位基因 (A, a1, a2, a3) 时，群体中的基因型种类有 10 种。
• 当群体中 A 基因座位有 n 个等位基因时，群体中的基因型种类有 $\frac{n(n+1)}{2}$ 种；表型有多少种不确定，取决于等位基因两两间的相互关系。
  
• 三叶草花斑的遗传特点
  
  

6.2 ABO 血型决定基因

• 血型 ( blood group ) 人类血液由遗传控制的个体性状之是血液的遗传标记。
• 广义的血型概念：指包括血液、体液分泌液、排泄物及组织细胞表面由遗传所控制的个体性状。
• 红细胞血型：指红细胞表面抗原由遗传所决定的个体差异。
  
  
• ABO 抗原形成的生化机制：
  O 型是没有抗原 A 或 B 的简单说法。O 型红细胞也有抗原，即 H 物质，但每个人都携带 H 物质，所以很难找到抗 H 的抗体，从而无法鉴定 H 物质的存在，后来从植物种子中提取出的植物凝集素可以用来检测 H 物质的存在。
  
• ABO 血型遗传特点：
  两个杂合亲本，隐性基因相同，显性基因不同，且为共显性。后代表型分离比是 1 : 1 :1: 1。
  确定父母的基因型才能准确预测子代的血型。
• ABO 血型基因型的分子遗传鉴定
  ABO 血型基因之间存在多个单碱基突变。利用限制性酶切片段长度可以鉴定个体的 ABO 血型基因的基因型。
  Yamamoto F., et al. Nature 1990.
  

6.3 ABO 血型决定基因的互作基因

• 案例：孟买血型，形成 ABO 抗原需要 H 物质，H 物质的合成也需要一个前体，将前体的编码基因定义为 H，如果 H 不存在，就没有 ABH 抗原，即孟买血型（hh，隐性上位，纯合 hh 时，不表现出 AB 血型）。
  
• 因此，上图家系中，AB 血型孩子的父亲其实是孟买血型。
  

小结：

• 复等位基因是孟德尔遗传的又一特例，但从基因分离和组合的角度，它仍然遵循孟德尔遗传，后代的表型是可以预测的。
• 孟买血型是一个典型的隐性上位现象，非等位基因可以在物质合成途径的上下游相互作用，共同调节表型的实现。

---

7. 表现度和外显率

7.1 表现度

• 表现度 (expressivity) 是指某一特定基因在不同个体间，对它控制的性状的不同表现程度。即同一基因的表现型变化的程度。
• 群体中基因型相同的个体可能呈现出不同表现程度，这种现象叫做可变表现度 (variable expressivity)。
• 案例：成骨不全
  

7.2 外显率

• 某些具有合适基因型的个体没有表现出相应的性状，这种现象被称为不完全外显 (incomplete penetrance)。
• 一个群体中，显示出预期表型的个体所占的比例称为外显率 (penetrance)。
• 案例：多指/趾症
  
• 表现度与外显率：
  表现度和外显率既有差别，也有联系。
  当表现度低至无法与正常个体区分，即出现不完全外显。
  

7.3 可变表现度和不完全外显的产生机制

• 外显率受到检测条件和分析标准的影响。
• 性状实现是个体发育过程中体内、外环境相互作用的结果，因此造成可变表现度和不完全外显的原因来自遗传和环境两种因素。

1. 遗传因素影响表现度和外显率

• 案例：秃顶 (pattern baldness) 属于常染色体显性遗传。
• 在男性中杂合子个体也表现出秃顶；但在女性中秃顶只有在纯合个体中才表现出来，且程度较轻只是头发稀少。
• 原因是男性雄激素水平高，可以刺激皮脂腺分泌，加剧了头发的脱落；而雄激素水平的差异是由男女的遗传差异导致的，因此，某个基因座上相同基因型的个体表现程度却不同，是受到了其他遗传因素的影响。

2. 环境因素影响表现度和外显率

• 案例：苯丙酮尿症 ( phenylketonuria, PKU ) 是一种常染色体隐性遗传疾病。
• 患者因单基因突变，不能合成苯丙氨酸羟化酶，从而不能正常代谢苯丙氨酸，而是将其转变为有毒性的苯丙酮酸，苯丙酮酸可影响儿童的发育，因此儿童患者会出现先天痴呆，癫痫，且因尿液有鼠尿味而得名。
• 如果在婴幼儿时期严格控制苯丙氨酸的摄入，就可以很好地改善临床症状。造成这种不完全外显的原因是将环境中的食物因素进行了修改，环境因素同样可以显著调节性状的变化。
  

小结：

• 相同基因在不同个体中的表达是不尽相同的，拥有相同基因型的个体不一定具有相同的表型。
• 造成可变表现度和不完全外显的原因是单对等位基因的表达会受到其他基因的调节，而且环境因素也会影响基因的表达过程。

---