原创： hxj7
关键词：嵌合体;单亲源二体（UPD）; 拷贝数变异（CNV）; 医学遗传学; 单基因病; 遗传咨询。
贴上一个旧新闻，标题挺吓人哈，基因检测结果显示自己家的小孩成叔叔的了，最后才发现是“嵌合体”搞的鬼，根本就不关叔叔的事！那么这个嵌合体到底是什么东东，怎么从来没听说过呢？
相信生信er在刚开始工作的时候多多少少会碰到这样的情况：实验部门或者产品部门的同事和你交流最近的案例，他们说得唾沫横飞，可你却是昏昏然不明所以。尤其是刚入门就做临床检测产品的，听别人讨论一些医学概念（比如上面提到的“嵌合体”）时总是一头雾水，好不尴尬…。
从本文开始，我们会陆续分享一些常用的医学遗传学（包括肿瘤）的知识，让生信人可以彻底告别尴尬~
一个奇怪的案例
今天我们以一个实际案例来讲讲单基因检测产品中的一些医学遗传学概念。话说，修过高中生物课程的人都知道，一个隐性遗传病患者，基因型是M/M（也就是高中生物书上的aa），其中M表示突变型，+表示野生型。若其父母表型正常，那么他们的基因型应该都是M/+（也就是Aa）。但如果父母的基因型不是M/+，该怎么解释呢？
比如，我们对一个LCA（Leber’s congenital amaurosis，先天性黑朦，一种眼科遗传病）患者的家系成员进行了一代测序，结果表明，患者本身是纯合突变；其父亲是携带者，杂合突变；其母亲是纯合的野生型。如下图：
一代测序的结果如下图
由此，我们初步推断出患者的基因型是M/M，其父是M/+，其母是+/+。如下图：
这个结果不对呀，一看就不符合遗传学规律，母亲的基因型应该是M/+才对啊。会不会是实验做错了？我们首先排除了样本搞错的可能，接着又排除allele dropout（等位基因脱扣）的情况。在确认了血缘关系之后，我们再也找不到头绪，只好去请教前辈了。热心的前辈指出了三种可能：
1. 母亲是嵌合体。
2. 发生了父源性的单亲同二体（paternal isodisomy）。
3. 母源性的染色体/基因对应区域发生了缺失，即发生了CNV。
看不懂？没关系，我们一个一个来说。
嵌合体
这里的“嵌合体”就是上面新闻中提到的，它到底是什么意思呢？简单来讲，一般情况下，同一个人不同器官或组织的细胞，其基因型应该都是一致的。嵌合体就是指同一个人身上不同器官或组织的细胞，其基因型不一致。嵌合现象的发生一般都是因为胚胎发育早期部分细胞的染色体或基因发生了变异**。
比如，下图中深蓝色细胞为发生突变的细胞，灰色细胞为正常细胞。可以看出，由于胚胎发育早期部分细胞发生了突变，这一部分细胞衍生出的器官或组织，其基因型就与其它部位不一致，也就是说发生了嵌合现象，这个人就是一个嵌合体。
理解了嵌合体的概念，我们可以猜想上面案例中患者的母亲可能就发生了嵌合。为什么? 因为：
1. 一代测序是抽的外周血进行检测，其结果反映了外周血细胞的基因型。也就是说，患者母亲一代测序的结果是+/+，那么她的外周血细胞基因型就是+/+。
2. 患者本身的基因型直接与其母亲生殖细胞的基因型相关。患者本身基因型是M/M，患者父亲是M/+，根据遗传规律，患者母亲生殖细胞的基因型应该是M/+。因此，患者母亲外周血细胞的基因型与生殖细胞的基因型不一致，即发生了嵌合。
如果真是发生了嵌合，家系图应该修正一下，修正后的图就符合遗传规律了：
当然，上面还都只是猜想，需要对患者母亲的生殖细胞进行检测才能证实。
上面新闻中小孩的父亲也是嵌合体：他在胚胎发育阶段“吞噬”了其双胞胎弟弟（也就是新闻中提到的所谓的叔叔）的细胞，而被“吞噬”了的细胞最终发育成了父亲的生殖器官。所以父亲的生殖器官基因型与其它部位的基因型不一致，这才闹出了“笑话”。
单亲同二体
我们知道，人有23对共46条染色体，每一对（同源）染色体一条来自于父亲，另一条来自于母亲。如果人的一对同源染色体****都来自于父亲或都来自于母亲，那么这种现象就称之为单亲源二体（Uniparental Disomy, UPD）。
UPD现象的发生一般与减数分裂时期染色体的不分离有关。根据不分离时期的不同，UPD又可以分为两种：若是减数分裂Ⅰ期发生同源染色体不分离，那么最终导致的是单亲异二体；若是减数分裂Ⅱ期姐妹染色单体发生不分离，最终导致的就是单亲同二体。我们要记得的是，单亲同二体的危害往往更大，它会大大增加子代患隐性遗传病的风险。
上文说过，患者的基因型是M/M，也就是说患者的两条染色体上的相应基因都发生了突变。而患者父亲的基因型是M/+，也就是说父亲一条染色体上的基因发生了突变，另一条染色体上的基因正常。我们猜想，患者的两条染色体都来源于父亲的那条突变了的染色体，也就是发生了单亲同二体的现象。
当然，这也是一种猜想，可以进一步通过SNP分析来验证。
CNV
CNV，全称是copy number variation，即拷贝数变异。什么意思呢？我们以基因为例简单说明：人的染色体是成对出现的，每条染色体上的基因在另一条染色体上也都存在，所以，人的基因一般都有“一对”，称为两个拷贝。如果，某个基因变少了，变成一个或零个，就叫拷贝数缺失；相反地，如果某个基因变多了，变成三个或更多，就叫拷贝数增加。缺失和增加统称为拷贝数变异。
我们猜想，患者母亲的基因发生了拷贝数缺失，一对等位基因只剩下一个了。为什么会作出这样的推断呢？我们知道，一代测序是基于PCR的，如果一段基因区域发生缺失，那么那一段区域就没有PCR扩增产物（想像一下PCR体系中没有模板，扩增当然失败），自然地，一代测序也就检测不到那个区域的信号。从结果上来看，基因型就是纯合的，因为只剩一个信号嘛。而患者本人及其母亲的基因型正是纯合的，刚好符合这种情形！
因此，患者本人及其母亲的基因型都可以修正一下，修正后就符合遗传规律了。下图中M表示突变型，+表示野生型，del表示发生了拷贝数缺失。
上面的猜想经qPCR检测后得到了验证。患者母亲的一个等位基因的确发生了缺失，并且遗传给了她的儿子。
最后
至此，我们的分享就告一段落了。简单回顾一下，我们从一个“嵌合体”的旧新闻开始，引出一个奇怪的临床病例，给出了三种可能的解释，分别涉及到嵌合体、单亲同二体以及CNV的概念。相信我们的生信人理解了这些概念，和别人讨论时心里就更有底了。
谢谢大家看此长文！
（公众号：生信了）
