文章概要
近二十多年来，分子对接代表的基于结构的虚拟筛选已成为基于结构药物设计的标准方法。然而，随着对这些方法的局限性、潜力和优势的日益了解，人们对虚拟筛选也有了更高的期望。
作者研究了2014-2018年近五年发表的虚拟筛选文章，试图从以下几个方面对虚拟筛选进行评价：1、预测的结合模式是否与蛋白晶体数据一致；2、是否如文献中常常形容的那样是一种优良筛选工具；3、是否能成功筛选到新颖的化学骨架，用于先导化合物优化循环的初始结构。数据显示，在药物研发早期工作中，对靶标的正确理解以及对化合物的后处理才能真正发现可靠的活性化合物。
在大多数情况下，虚拟筛选能准确的把化合物放置在蛋白口袋，但无法对预测结果进行准确评分。但重要的是虚拟筛选让我们利用现有资源更容易得到先导化合物或者优势系列。多种方法的融合，如根据受体配体特点进行人工选择、实验导向的化合物库，经过验证优化找到最优的分子对接和打分方法，约束受体配体相互作用、精心设计的筛选策略及预先定义的打分标准，加强了虚拟筛选在药物研究中的地位。
虚拟筛选文章统计
图片来源Expert Opinion on Drug Discovery
二十多年来，分子对接和虚拟筛选一直是基于结构药物设计的标准方法。计算速度、大分子结构和蛋白质序列数据是推动虚拟筛选发展的最重要的三个因素。尤其是高通量晶体学和核磁共振技术能在高精度下解析了蛋白-配体复合物结构，并且还在解析更多大分子结构。但是，随着计算机性能的增强和成果的获得，我们对这些技术的局限性，潜力和优势的了解也日益增强。反过来，我们的期望也变得更高。
分子识别是配体结合的基石，是酶促反应和蛋白质功能的关键步骤。小分子识别会引发一系列生物效应。药物发现基于结合，它的破坏和增强又依赖于所需的生理特征。通过晶体学或NMR解析的受体-配体复合物结构，可以提供有关分子间相互作用，结合构象，潜在的结合口袋和以及机制的信息。此外，随着人类基因组工程的发展，大量的潜在治疗靶点拓宽了药物发现的关注点，也提供了对高通量筛选的需求。大约有20,000个蛋白质编码基因，而核心蛋白质组就包含10,000–12,000个普遍表达的蛋白质。目前上市药物作用的靶点只有618个蛋白，所以，仍有大量的蛋白质可以作为潜在治疗靶点。甚至在大分子结构缺乏的情况下，同源建模也可在不同程度上与分子对接和虚拟筛选结合使用。
将一种药物推上市场是一个耗时长，成本高，损耗率高的过程，从开始到上市估计需要26亿美元。因此，在药物研发种，任何能加快进程，降低失败率的方法都会被优先考虑。经典的命中化合物发现通过实验而来，要么是对整个化合物集或子集进行基于靶点的高通量筛选，要么是基于表型的筛选。高通量筛选旨在发现化合物与生物靶标的相互作用，包括样品制备，样品处理，分析设计和数据收集。首先，基本需要有多种多样的化合物库，但是，大多数情况下，一个化合物集的子集经常被用于筛选得到潜在的活性化合物。接着是可处理和可存储的计算机系统。最后，生物学分析的设计是最关键的步骤，可以是基于亲和力的方案，也可以是功能性分析，必须就其对小变化（健壮性）的耐受性进行验证。自动进样机、数据处理和数据分析技术使得生成并分析大量数据成为可能，帮助解决复杂的生物学问题。然而，高通量筛选仍是一个昂贵、耗时的方法，结果也经常被假阳性假阴性干扰。此外，这些所谓的早期“命中化合物”也需要进一步实验验证，得到感兴趣的几种化合物结构，所以高通量筛选很少被选择，除非外包。
图片来源Expert Opinion on Drug Discovery
综合来看，基于结构的虚拟筛选一直在学术上广泛使用。虚拟筛选了解大分子靶点的三维结构和上百万个小分子的对接结果，预测结果通过打分进行排列，排在前0.1-2.5%的小分子会进行下一步的分析和实验验证。虚拟筛选的优点是不需要对所有的化合物进行测试，只需取打分靠前的化合物进行测试。虚拟筛选的不确定性的挑战在于：（1）需要受体的三维结构，并且受体具有柔性；（2）打分的准确性，通常选择打分最高的结合模式，往往会漏掉一些潜在的化合物。（3）在数据库中，选择多大部分的化合物能得到活性小分子已成问题，并且可能导致选择失败。
除了基于结构的药物研究，基于表型的药物研究最近几年也开始流行，基于表型筛选首先是观察化合物对细胞或整个机体的表型反应，然后进一步验证得到靶点。也有报道称，大多数一流药物都来自基于靶标的发现工作。基于靶点的方法，高通量筛选和虚拟筛选的关键分别在于分析设计和打分，而基于系统的方法（表型筛选）的关键在于靶点的层层鉴定。
图a典型的药物筛选案例，图b基于表型的药物筛选。
图片来源Expert Opinion on Drug Discovery
2014-2018基于结构的虚拟筛选报道
参考文献
Olivia Slater & Maria Kontoyianni (2019): The compromise of virtual screening and its impact on drug discovery, Expert Opinion on Drug Discovery. DOI:
10.1080/17460441.2019.1604677
原文链接
https://doi.org/10.1080/17460441.2019.1604677
爱菩新开发的药物筛选管理系统，支持上述化合物库系统内置，课题组随时提交虚拟筛选作业，同时支持实体筛选数据管理，随时随地查看化合物筛选数据。
