双序列比对的理论基础（一）

双序列比对的理论基础（一）

比对的具体流程：
1使用字符串模拟生物序列，那么两条序列的相似性比对可看成两个字符串的对齐，运用特定的算法搜索所有可能的比对方案。
2 采用具有生物学意义的打分机制（替换矩阵），衡量算法的比对结果，获得最优比对。

1.1 字符模型的建立。

两条序列x和y；
长度分别为m和n；
x_i 表示序列x中的第i个字符。
y_i 表示序列y中的第i个字符。
这些字符全部来自字母表Ω={A、T、C、G} 表示是基因序列。
或者全来自Ω={A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V、X}。表示是氨基酸序列。
比对结果的输出模型：输出的结果可能是含有空位（gap),所以字符表中得添加上“——”，表示序列进化中，发生了插入或缺失。

2.1 打分机制的建立

我们现在得建立一个打分机制，对我们序列比对的结果进行评估也就是进行量化。而前人已经为我们建好了。从概率论角度来描述就是:

序列相关之于无关的的对数相对似然。

这句话是《生物序列分析》书中的原话，初次读到这句时候，也是一脸懵b。啥是相关啥又是无关？似然又是什么鬼？ 下面我们就探讨一下机制建立的过程。

2.1.1打分机制建立的假设：

  1,接受进化论的观点。即是基于进化论的模型，即两条待对比的序列是有同一条“祖先”序列进化而来。这句话其实对应着书中一开始提到的大自然是修补匠，不是发明家。进化过程中，发生了碱基或氨基酸的替换、插入、缺失。
2，序列不同位点上突变的发生时相互独立的（将任意长的连续空位当做一个突变来看待）
3，只考虑无空位的全局二序列联配，即两条完全联配的等长序列。

2.1.2打分机制建立时的符号说明

两条序列x和y；
长度分别为m和n；
x_i 表示序列x中的第i个字符。
y_i 表示序列y中的第i个字符。
a，b表示字母表中的字符。

2.1.3 打分机制的推导

  建立打分矩阵的目的就是为比对的结果进行计分，以衡量两条序列相关之于无关的相对似然。
“相关之于无关的相对似然”，当初我也是百思不得其解。复习了点概率论的基础后，才体会到这句话。这句话可以说是双序列比对的数理基础。我将这句话拆开来讲。
 1,相关。
“相关”是指匹配（match)模型M，在匹配模型中，联合概率p_ab是 表示残基a和残基b是由它们共同祖先中某个未知的残基c（c可能就是a或b)衍生而来的概率。
如果以上还是难以理解的话，我提供一个不太严谨的说法。即假设造物主真的存在，造物主无形的手调控着生物的进化，比如它决定了任意位点的鸟氨酸突变成为赖氨酸的概率是0.3、亮氨酸不突变（保守）的概率是0.5等等诸如此类。
  2,无关。
“无关”是指无关或随机模型R,在该模型中是不受进化的约束，即序列x上的某一位点出现a的概率为p_a,则在序列y中同一位点出现b的概率是p_b,两个概率是相互独立的。即两条序列这一位点出现a,b的概率为p_a*p_b
  3,相对。
在匹配模型中，两条序列出现的概率为
$P ( x , y | M ) = \prod _ { i } p _ { x i y _ { i } }$
在随机模型中，两条序列出现的概率为 $P ( x , y | R ) = \prod _ { i } q _ { x i } \prod _ { i } q _ { y _ { i } }$
然后用匹配模型下的概率除以随机模型下的概率（背景分布），即 $\frac { P ( x , y / M ) } { P ( x , y / R ) } = \frac {\prod _ { i } p _ { x i y _ { i } } } { \prod _ { i } q _ { x i } \prod _ { i } q _ { y _ { i } } }$。为啥除以随机模型下的概率？我的解释：以亮氨酸与鸟氨酸为例，可能在自然界中这两个氨基酸联配的概率为0.9，但是两个氨基酸随机成对出现的概率为0.8。看似两个氨基酸十分的保守，实则不然。当然这种说法，很是牵强。如果不能接受这种解释的话，可以自己看看相对熵的定义，也许你会理解的更为深入。
为了得到可加的计分系统，我们对该比值取对数，称为对数几率比。
即 $\log\frac { P ( x , y / M ) } { P ( x , y / R ) }=\log\frac {\prod _ { i } p _ { x i y _ { i } } } { \prod _ { i } q _ { x i } \prod _ { i } q _ { y _ { i } } }$
so,现在打分系统已经初步建立好了。我们只需要知道20中氨基酸任意两两在匹配模型中的发生概率，除以随机出现的概率。
例如一个比对的结果：
CSA
| | |
GSA
 针对此结果我们用 $\log \frac { p _ { C G } } { q _ { C } q _ { G } }$+ $\log \frac { p _ { SS } } { q _ { S } q _ { S } }$+ $\log \frac { p _ { A A } } { q _ { A } q _ { A } }$
来表示序列比对结果的分值，显然分值越大，则表明比对结果输出的序列间的同源性最大，也是我们所期望的结果。

  4，似然。就像我之前所举例的，假设有造物主按照一定的概率调控着生物的进化，那这个概率就相当于匹配模型中的两个残基进行联配的概率。but,现在并没有造物主，所以我们并不知道两个残基在自然界中的联配概率。除非我们将自然界中的所有序列进行比对，然后进行统计得出概率，但这是不可能的。一，数据量过大，不可能获得所有的序列。二，即便你获得了所有的数据，你又如何进行比对，毕竟现在的目的就是设计序列比对的算法。所以，我们应该退而求其次，应用一部分的数据进行统计，用观测得到的频率来表示概率（也就是最大似然估计）。而似然（likelihood)就是通过某些观测的结果来对有关事物的参数进行估计。

3.1 本篇总结

  进行到这里，相信你已经对序列比对的理论基础有了一定的认知。但是，现在又有新的疑问。如何进行似然估计？似然估计得出打分机制即替换矩阵怎么用呢？