最近美国癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）科学家发表在著名杂志《Cell》子刊《Cell Chemical Biology》的一篇论文引起了广泛关注。它介绍了一种名为AOH1996的新型分子。该分子在肿瘤细胞中展现出独特的作用机制，对癌症细胞具有更强选择性，阻止癌细胞复制同时不影响健康细胞。当地时间8月1日，希望城市发布的新闻稿称，其科学家开发出一种口服小分子靶向化疗药物AOH1996，在临床前研究中，该研究药物能杀死所有实体瘤。
官网资料显示，希望城市成立于1913年，现已发展成为美国最大的癌症研究和治疗组织之一，该机构也是糖尿病和其他危及生命疾病的领先研究中心之一。
AOH1996这个药物的名字来自一个孩子Anna Olivia Healy，她出生于1996年，被诊断患有罕见的儿童肿瘤神经母细胞瘤后，9岁时去世。
该论文发表之后，AOH1996一时间被媒体广泛传为是“能够杀死所有实体肿瘤的抗癌神药”。事实真的如此吗？
AOH1996如何阻止癌细胞？
探讨AOH1996这一新型分子的特性和作用机制，两个关键点是转录-复制冲突（TRC）与PCNA。TRC可以理解成是细胞复制的一个关键步骤。PCNA是在TRC过程中的一个重要角色，不能没有但绝不能过多。
一、转录-复制冲突（TRC）及其导致的癌细胞基因组不稳定
转录-复制冲突（Transcription Replication Conflict, TRC）是DNA复制和RNA转录同时发生时的现象，这两个过程都需要涉及大量的蛋白质和过程。细胞复制过程中，DNA不断被转录成RNA，这是细胞后续翻译成蛋白质的关键步骤。而细胞分裂所需的复制是一个完全不同的过程，需要涉及所有DNA，复制整个基因组。因此，复制和转录两个巨大的蛋白质网络可能不时碰撞在一起，造成转录复制冲突。特别是在癌细胞中，由于其高速增殖，TRC现象更加普遍。TRC的发生可能导致DNA损伤和基因组不稳定，进而促进癌症的发生和发展。
二、AOH1996与PCNA的结合及其对TRC的干扰机制
PCNA（proliferating cell nuclear antigen）是细胞中的一个关键蛋白质，它在DNA复制和修复过程中扮演着重要角色。然而，由于复制和转录两个过程之间的冲突，PCNA可能与转录过程中的蛋白质发生竞争，导致基因组不稳定。因此，研究人员寻找一种能够干扰PCNA与转录过程的相互作用，从而抑制TRC的药物是治疗癌症的新策略之一。
AOH1996的分子结构
AOH1996是一种小分子化合物，具有特异性地与PCNA结合的能力。该化合物与PCNA的PIP盒结合腔中的特定区域结合，从而干扰PCNA与RNA聚合酶II（RPB1）的相互作用。这个干扰机制能够使RNA聚合酶II无法正常结合DNA，从而在转录依赖性情况下引起DNA双链断裂。由于癌细胞对TRC的依赖性较高，AOH1996对癌症细胞的影响比对正常细胞更具选择性。
AOH1996分子和PCNA蛋白的相互作用结构解析
在细胞实验中，AOH1996对多种不同的癌细胞系显示出了抑制细胞生长的效果。对于70种不同的癌细胞系，50%的生长抑制所需的浓度平均约为300纳摩尔，而在多种非癌细胞系中，其毒性效应没有显现。这表明AOH1996具有潜在的治疗广谱性。
AOH1996 的药物治疗特性
动物实验到临床人体试验
一、AOH1996的动物实验结果及其临床前安全性
研究人员对AOH1996进行了动物实验，主要是在小鼠和狗等动物模型中进行了临床前毒性测试。实验结果显示，在小鼠和狗中，即使是有效剂量的6倍，AOH1996并没有出现任何明显的毒性效应。这表明AOH1996是一种安全的化合物。
AOH1996在动物和人体体内药代动力学及抗肿瘤生长活性
二、AOH1996的临床实验进展及前景展望
为了进一步评估AOH1996的疗效和安全性，研究人员已将其推进到临床试验阶段。根据美国国家癌症研究所（NCI）的临床试验数据库（ClinicalTrials.gov），一项针对AOH1996的临床试验已于近期启动（试验编号：NCI-2021-14102）。
该临床试验将重点评估AOH1996在不同类型癌症患者中的安全性和耐受性，并进一步研究其对肿瘤的治疗效果。研究人员将招募一定数量的癌症患者，并将其分为实验组和对照组，观察并比较AOH1996在治疗中的表现。
这项临床实验在美国加州City of Hope Comprehensive Cancer Center与亚利桑那州HonorHealth Research Institute进行，该临床启动标志着AOH1996由实验室阶段迈入临床研究阶段，为其未来的临床应用提供了更加坚实的依据。如果临床试验取得积极的结果，AOH1996有望成为一种创新且有效的癌症治疗药物，为癌症患者带来新的希望和机遇。
各方专家评论
“PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航空航站楼枢纽。数据表明PCNA在癌细胞中具有独特的改变，这一事实使我们能够设计一种仅针对癌细胞中PCNA的药物。我们的癌症杀伤药丸就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，关闭了所有进出航班，只有携带癌细胞的飞机。” 论文的通讯作者、希望之城分子诊断和实验治疗学系教授Linda Malkas说。
8月3日，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授在接受采访时表示，从临床来看，一款好的肿瘤药要看其有效性和安全性，目前AOH1996的研究结果来自临床前期，虽然带来了肿瘤治疗的新希望，但仍需要二三期临床试验诸多环节的证实。目前来看，肿瘤治疗没有“神药”。
“靠一个药或一个方法治愈全部癌症，目前来看还是幻想，没有神药！”马军表示，任何一种抗癌药都是从泛肿瘤研究开始，到了二三期研究才可能做单肿瘤的临床，AOH1996真正应用到临床还需要较长时间，外界需要科学严谨地看待。
马军指出，希望城市的临床前研究是针对70多个肿瘤细胞做了实验，证明有一定效果，但仅肿瘤的数量就有几百种，甚至更多。另外，目前的研究结果是来自临床前研究，还要进行二三期等确定性临床试验才能证实，因此不能认为该药可以杀死所有癌细胞。
马军进一步介绍，临床前研究和一期研究主要是看药物剂量和安全性，相关研究可发表在基础杂志上，并不代表就可以成功治疗肿瘤。CAR-T疗法也曾被称为“抗癌神药”，但全球2800个临床研究，中国占了一半，最终国产批准在临床应用的只有一种，成药极低。
“这样的论文每年没有几千，也有几百。”国内癌症科普作家李治中在其个人公众号“菠萝因子”发文表示，研究和论文本身并没有问题，只是被严重夸大和炒作了，它只是一个很正常的普通实验室肿瘤科研项目，离治病救人还有距离。
李治中提到，自己以前就是做抗癌药的临床前研究的，主要就是在实验室用各种模型来寻找和测试新型抗癌药。经常自嘲的两句话就是：我在实验室杀死了无数癌细胞，但没有缩小一个病人的肿瘤；我在实验室治愈了无数老鼠，但没有治愈一个病人。这就是临床前研究和治病救人之间的差距。
CXO巨头药明康德公众号8月3日发布的一篇文章也指出，AOH1996所展现的全面性实体瘤治疗效果仍处于细胞研究的临床前阶段，也仅在少数癌种中进行动物实验测试，而其抑制肿瘤生长的效果是否能在人体当中复制也仍是未知。即便一款药物进入1期临床试验，仍有90%的几率会以失败告终。然而随着该药物1期试验的展开，其最终是否能应用于临床上也会逐渐明朗，让我们持着客观、理性的态度拭目以待。
美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士、新药研发从业者周叶斌指出，AOH1996距离被证实有效还差得很远。目前，该研究性药物还处于临床前实验阶段，即在体外验证药物能不能杀死癌细胞，或是在小鼠等动物模型上能不能杀死癌细胞的阶段。“这和（验证）在人身上能治疗肿瘤还差得很远。打个比方，肿瘤细胞在体外的培养皿里，我拿火烤一下，就都杀死了。但这算是发现了能杀死所有癌细胞的新疗法吗？”
此外，周叶斌认为，临床前研究中，研究人员在70多个癌症细胞系和几组正常的对照细胞中进行了测试，虽然数量很多，但远未能覆盖肿瘤的异质性。他举例，同日发表的研究中一项动物实验结果显示，AOH1996对小鼠的三种肿瘤细胞模型的抑制效果不同，其原因就在于肿瘤具有异质性，而相比实验室里的肿瘤细胞系，真实世界的肿瘤异质性更高。
周叶斌总结，这项研究展示了一种潜在新药的机理，也显示AOH1996在一些肿瘤模型中有作用。但这离真正实用还差得很远，更称不上“杀死所有实体瘤”。
论文通讯作者，Beckman Research Institute of City of Hope的Linda Malkas教授
结论
AOH1996作为一种新型分子，在干扰转录-复制冲突（TRC）对癌细胞进行选择性治疗的作用机制方面呈现出独特的优势。通过与细胞中的PCNA结合，干扰PCNA与转录机制之间的相互作用，AOH1996能够干扰转录依赖性情况下DNA复制过程，进而诱导癌细胞死亡。临床前实验数据显示，AOH1996对多种癌细胞系表现出了抑制细胞生长的效果，并且在有效剂量下对小鼠和狗等动物模型未出现明显毒性。同时，与其他化疗药物联合使用时，AOH1996还能增强其他药物的疗效，为多种癌症治疗策略提供了新的方向。
尽管如此，各方癌症治疗专家都一致地认为，应该对AOH1996的实际疗效持谨慎态度；批评媒体的报道所引起的公众期望大大超前于该项成果的实际发展。
最近一期的《Science》也发文表示，“我们希望人类癌症能够在临床上证明这种药物的功效，- 祝所有临床实验的参与者好运！”