消失的遗传力的进一步剖分及应用

1，开局一张图

下面的Nature上发表的一张图：https://www.nature.com/news/2008/081105/pdf/456018a.pdf

消失的遗传力，就像悬疑片中消失的子弹一样，科学家就是侦探，通过各种工具（生物统计、生物信息、数量遗传、基因测序）来找到消失的遗传力到底去哪里了。

所以，科学家的形象是这样的：

如果我们找到了消失的遗传力，弄明白它消失的原因以及找到它的方法，报酬是大大滴：

2，丢失的遗传力

“遗传力丢失”（ Missing heritability）是一个重要的数量遗传学问题，即通过遗传标记估计的遗传力以及通过全基因组关联分析（GWAS）发现的所有相关基因所贡献的遗传力总和均低于实际的遗传力。

举个栗子：

比如，如果身高的遗传力是0.8，但是GWAS分析中显著性的SNP只解释了45%的变异（遗传力为0.45），这样还是有0.35的遗传力丢失了，这就叫做丢失的遗传力。

3，消失遗传力的进一步剖分

参考：

Witte JS, Visscher PM, Wray NR. The contribution of genetic variants to disease depends on the ruler. Nat Rev Genet. 2014 Nov;15(11):765-76. doi: 10.1038/nrg3786. Epub 2014 Sep 16. PMID: 25223781; PMCID: PMC4412738.

遗传力细分：

• Total heritability，是实际的遗传力，主要是从家系群体（比如同卵上胞胎、全同胞）估计的遗传力，对应的是family遗传力

• Chip heritability，是通过REML估计的遗传力，使用的是全部SNP数据，比如GCTA、asreml中的GBLUP，估计的遗传力都属于此，对应的是SNP遗传力

• Heritability due to known variants，是GWAS分析中显著的SNP估计的遗传力，对应的是PVE（解释百分比），对应的是GWAS遗传力

一般我们认为消失的遗传力为：

$$h_{family}^2-h_{GWAS}^2$$

但是它还可以进一步剖分为两部分：

• 第一部分：Still-missing heritability，是依旧消失的遗传力，它的计算公式是$h_{family}^2-h_{SNP}^2$，它的来源是GWAS无法捕捉到的变异，比如CNV，SV等，以通过增加变异来源（CNV，SV，PVA），稀有变异来解决。（泛基因组的应用区间）

• 第二部分：Hiding heritability，是隐藏的遗传力，它的计算公式是$h_{SNP}^2-h_{GWAS}^2$，它主要是由于目前的统计方法导致一些效应小的位点没有检测出来（假阴性），可以通过样本量来降低这部分的值。

4， 如何利用消失的遗传力

育种中，遗传力的高低直接关系着如何应用以及选择的好坏。

比如遗传力0.9的百粒重，不用分子标记，不用系谱，不用GS，直接表型选择就行了，这才是真正的：

老子英雄儿好汉……

中等遗传力，就需要借助半同胞、全同胞，借助家系、系谱进行选择了

低遗传力，就需要借助MAS和GS进行选择了

而如果一个性状的遗传力，降低了消失的遗传力，是的可以操作的部分增加了，那么就会提升估计的准确性，加大了选择相应，增加了选择的效率。

因此，提升育种选择的效率，可以从两个方面：

第一个方面，降低“依旧消失的遗传力”，具体表现为寻找多种变异来源，比如泛基因组、图泛基因组找到更准更多的变异（SV，Indel），这种方法即可以用在MAS，也可以用在GS上。

第二个方面，降低“隐藏的遗传力”，具体表现就是增大样本量，GS中扩大参考群的数量，GWAS中增加样本的数量，增大SNP变异位点数等。

三体中一个观点是“锁死科技”，他认为科技的发展来源于对微观物质的掌握和控制，锁死人类的量子物理，就不能进行进一步的基因编辑、原子能利用、星际飞船、人脑计算机等领域。

同样的道理，对于遗传力，我们把消失的遗传力进一步剖分，找到对应的解决方案（比如增加变异来源，增大样本量），就有了方向，针对性的提升和解决。

这才是科学的解决问题的思路！