肠道菌群的遗传基因构成对宿主寿命的影响
文献导读
近年，有关肠道菌群和宿主老化的研究越来越多。从生理角度来看，宿主体内不可缺失的一些物质是由肠道菌群所产生的，并且一些外源性的化学物质也需要通过肠道微生物的调节作用才能对宿主发挥作用。老年人体内肠道微生物组在不停地发生改变，但是有报道称通过饮食可调节肠道微生物组从而来改善其健康状况。今天呢，我就针对肠道微生物组的遗传物质构成对宿主寿命的影响来作一个讨论----由肠道微生物分泌的糖类通过与已知的老化控制结构不同的机制来延长宿主的寿命。
文献信息
- 日文标题：腸内細菌叢の遺伝子構成が宿主の寿命に影響を与える
- 英文标题：Microbial genetic composition tunes host longevity
- 中文标题：肠道菌群的遗传基因构成对宿主寿命的影响
- 作者信息：高橋 昌宏
- 单位：京都大学大学院医学研究科肾脏内科学
- 通信地址：[email protected]
文献内容
通过全基因组筛查把对宿主寿命有影响的因子筛选出来
首先，为了锁定对宿主的老化有影响的因子，作者通过使用缺失单基因序列的大肠细菌（E.coli）对线虫寿命延长是否有影响作了一个讨论。在一般的实验室环境下饲养的线虫是由单一的大肠微生物所组成。然后把这种线虫和缺失特定基因的E.coli 一起饲养，通过这种方式可以比较多种E.coli 变异株对宿主的寿命影响。作者使用了能诱发胎儿致死的变异体（sqt-3）来进行筛选，确定了3,983种E.coli 变异株中有68种可以延长寿命，并且在68 种E.coli 变异株中，有29种E.coli 变异株对野生型的C. elegans 有延长寿命的效果。并且发现在这29种变异株中有21种是要等宿主成虫后才起延长寿命效果的。还有就是在另外23种变异株中虽然野生型E.coli 基因缺失的位子不同，但对宿主均表现出延长寿命的效果。这些结果表明，肠道微生物组的基因组成对宿主的老化进程是有影响的，其影响并不取决于宿主的成熟过程和微生物的背景。
肠道微生物组的遗传构成可使与老化相关的病态减轻
接下来，作者针对这些大肠菌群变异株对患有随年龄增加而出现的疾病的宿主的寿命是否有影响作了一个探讨。首先，虽然已经知道C. elegans 的变异体glp-1(ar202) 由于会发生胚胎细胞肿瘤化和对体细胞侵蚀使宿主的寿命缩短，但是glp-1(ar202) 在16种E.coli 变异体中却表现出对宿主的寿命有延长的效果。再者，虽然在C. elegans 中发现了淀粉样蛋白β和身体活动能力早期低下以及对宿主寿命的缩短有关联，但是在大肠菌群变异株中，有14种E.coli 变异株对宿主寿命有延长效果，12种变异株促使宿主老化使其运动能力下降，还有13种变异株可以抑制胚胎细胞癌变和增强对淀粉样蛋白的毒性抵抗力。
肠道菌群的遗传基变异株与已知的寿命控制机制的关联
关于E. coli 变异株对延长宿主寿命的效果，作者使用了变异的菌株来对控制宿主寿命的机制进行了探讨。FoxO 转录因子上的 DAF-16，是胰岛素 / IGF-1 / c-Jun N-terminal kinase (JNK) 通路中延长寿命的重要调节因子。RSKS-1与Ras相关联的GTpase 通过控制TOR complex1来延长宿主寿命。TOR complex2 的亚型RICT-1也是通过同样的方式对C. elegans 的寿命产生影响。对这些基因的变异系统 [daf16 （mgDf 47），rask-1 (ok1255)，raga-1(ok386)，rict-1（ft7)] 以及卡路里限制模型变异系统 eat2（ad）相对应的E. coli 变异株对延长寿命效果进行了查验，先提取出的29种变异株中，发下分别有7种，13种，11种，和25种变异株（与上面的系统相对应）对延长寿命有效果。
关于E.CAT产生的过量胆烷酸对宿主寿命延长的效果探讨。
在上述讨论中，因为△hns, △lon 的2种E.coli 变异株在上述提到的5个基因变异系统中都表现出了对寿命有延长效果，所以暗示了胰岛素/IGF-1通路，mTOR通路以及CR通路都能通过独立的通路来让寿命得以延长。hns 和ion是与胆烷酸合成相关的基因，CA是由很多含有E. coli 的肠道菌群产生的多糖类物质。RcsA促进了我们对与CA产生的有关的基因的发现，但其受ATP依赖性蛋白酶Lon 的分解，以及转录控制因子H-NS而受抑制。作者认为由△hns和△lon产生的过量的CA对宿主的寿命有延长作用，并且还针对这个猜想对寿命是否延长做了一个讨论。首先，能确定的是在△hns和△lon中能产生CA，但实际上，在其培养液中产生CA是有抗性的，并且在△hns，△lon中，若让RcsA缺失的话那么可以抑制CA的过量分泌，从而对宿主的寿命延长效果也减弱，甚至没有效果。C. elegans 和其他种类的线虫，例如 在Panagrellus redivivus, C. briggsae中，△hns, △lon也表现出了对宿主寿命延长有效果。从以上结果可以看出，△hns，△lon中CA的过量产生对线虫的寿命可延长并不是特异性的，而是普遍性的。
添加精制的CA将延长宿主的寿命
研究者把精制的CA添加到了野生型 C. elegans 的培养基内以验证CA对宿主寿命延长直接的影响。CA添加剂对多个添有E. coli菌株（K-12BW25113, K-12HT115）的C. elegans 和添有 Bacillus subtilis 都有寿命延长效果。
另外在年龄比较大的C. elegans中增加CA可以让筋细胞的线粒体断裂出现的晚些。像在表现出带有胚细胞癌变；淀粉β变异体的C. elegans中，CA也被证实对其有延长寿命的效果。并且，在野生型 Drosophila melanogaster 中通过口服CA也可使其寿命延长和促进其活动力。从以上结果可以知道，添加CA可以使宿主寿命延伸，并且其效果不受限于特定的动物种类。
CA聚合物不影响细菌，而是直接影响宿主的寿命。
CA是由葡萄糖，半乳糖，果糖，葡萄醛酸互相叠加而构成的聚合物。聚合物的形成需要有WcaD来执行，作者发现，通过添加CA的单量体或缺失WcaD的E. coli和C.elegans 一起培养，对C. elegans 的寿命延长没有效果。作者通过凝胶渗透色谱法来测定CA多聚体的量大概到什么量才会对宿主寿命延长有效果，结果是3.4KDA左右，因此得出的结论是要想使其对宿主寿命延长有效果，其必须是三聚体以上。
接下来作者针对CA对细菌的增殖起抑制或是使细菌的病原性减少而间接作用于宿主的可能性做了一个探讨。CA添加后细菌的增长率只提高了一点点，并且添加CA后在C. elegans 肠道菌群的定植能力没有发生变化。还有，Pseudomonas aeruginosa和Enterococcus faecalis 的病原性不会因为CA的添加而减弱。作为对病原体做出应答的pgp-5等基因也没有受到影响。之后作者通过活菌来探究CA对宿主是否起作用作了一个讨论，作者通过紫外线或者抗生素来对生菌进行外理使之死亡，再把这些死菌和CA一起添加到宿主C. elegans 中发现这也可以使宿主的寿命得以延长。
CA通过宿主的线粒体来使宿主寿命延长
为了确定CA怎么样使宿主寿命延长，对其分子的作用机制探讨是不可少的。作者通过使用CA产生的△lon 来对各种C. elegans 的变异体影响寿命的机制作了一个讨论。△lon对hypoxia-inducible factor 的变异体hif-1（ia4），NRF2的变异体akn-1（zu1335） 和 マイトファジー的变异体pink-1（ok3538）都有延长寿命的效果。另外，对线粒体外膜的电子传达系统有损害的变异体nuo-6（qm299），isp-1（qm150）却没有延长寿命效果。虽然△lon对宿主的线粒体中DNA的量，ATP产生，脂质储存的量不会产生影响，但是在添加△lon 以及CA时C. elegans 的肠道菌群中线粒体断片却在增加。
接下来，由于已经确定了CA对C.elegans的肠道中线粒体断片化来延长宿主寿命的重要性，作者特意使用缺失了对线粒体分裂所必需的drp-1 和使线粒体融合所必需的foz-1 的C. elegans 变异体来进行寿命延长相关探讨。结果表明缺失了drp-1的宿主添加CA后对寿命延长有效果。这个结果可以知道，添加CA可以促进肠道内的线粒体分裂，从而来延长宿主的寿命。并且，CA对应激条件下的线粒体中蛋白质应答起到调节作用，到目前为止和有关于C.elegans 中的线粒体或寿命之间的关系也有。
主编评语：一方面，添加CA可在肠道中促进线粒体断片化，另一方面，由于年龄的增长，其可以延迟线粒体断片化。这是CA在肠道局部区域发挥的作用。其暗示着通过某些信号使得骨骼筋中的线粒体发生变化。现在考虑的是寿命的延长可能还与骨骼筋中的线粒体断片化延迟有关。
参考文献
[1] 此文献没有公开下载地址，有需求的直接联系主编(http://mol.medicalonline.jp/library/journal/download?GoodsID=ai1aamdd/2018/001402/017&name=0260-0263j&UserID=202.243.221.22)
深度基因小伙伴温馨提示:
- 如果我们对文章理解有偏差，非常欢迎大家向我们反馈，我们会认真阅读建议并修改，另外有意愿加入我们的小团队的老师和同学可发送邮件至我们的邮箱：[email protected] 祝大家科研顺利，生活开心！
- 想要了解更多内容请访问我们的深度基因网站：http://deepgener.wordpress.com/
- 点击查看上一篇文章