菌群代谢物和宿主：如何影响肝脏疾病？

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菌群代谢物和宿主：如何影响肝脏疾病？

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文献导读

非酒精性脂肪肝 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 是目前世界范围内发展成为慢性肝病的一个主要病因。非酒性脂肪肝主要分为：非酒精性脂肪肝（NAFLD），非进展性NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一般患有NASH的病人后期发展成为肝硬化和肝细胞癌的机会更大，并且增加了病人的发病率和死亡率。结合代谢组学与宿主遗传能够更加深入了解NAFLD背后的发病机理，有助于为将来通过找寻靶向代谢物标志物用以精准调控和治疗肝脏性疾病提供科学参考。

文献介绍

• ID: Novel link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD^[1]
• 中文名：肠道菌群代谢物与宿主基因组相互作用影响非酒精性脂肪肝患者的肝脏脂肪变性及肝纤维化
• 期刊：Hepatology (Open Access,肝脏病学领域)
• 年份：23 March 2018
• IF：14.079
• 通讯作者：Rohit Loomba 「研究领域：转化医学、非酒精性脂肪肝、基因组、宏基因组、代谢组、脂质组」
• 通讯地址：Division of Epidemiology, Department of Family and Preventive Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California; NAFLD Research Center, Department of Medicine, La Jolla, California; Division of Gastroenterology, Department of Medicine, La Jolla, California

摘要

1. 到目前为止，已经报道了一系列肠道菌群与非酒精性脂肪肝相关的例子；
2. 那么这篇文章的主要目的是在前人的研究基础之上，通过前瞻性队列研究来考察肠道菌群及其代谢物与作用于肝脏脂肪变性^[2]以及肝纤维化^[3]的模式；
3. 通过横断面分析，在发现群体中，发现56个代谢物中有6个是菌群代谢物对肝脏脂肪变性和纤维化相关，且受宿主遗传的影响。然而在验证群体中只发现6个代谢物与晚期肝纤维化相关，并且只发现3-(4-羟苯)乳酸在发现群体和验证群体中结果是一致的；
4. 另外，影响肝脏脂肪变性的代谢物的共享基因效应值R_G为0.57，而对于肝纤维化时为0.54。并且在验证群体中发现该代谢物与厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门相关；
5. 该文章为肠道菌群和3-(4-羟苯)乳酸与肝脏脂肪变性和纤维化之间的关联提供了证据，并且发现该代谢物受到宿主遗传的影响。

横断面分析（Cross-Sectional analysis）,常见于医学和社会科学研究中，横断面研究同时也见于这样的描述「cross-sectional study, transverse study and prevalence study」,用于对某个群体或者具有代表性的亚群在特定的时间点进行数据分析的一种观测性研究。——翻译整理自Wikipedia

材料与方法

主要结论与讨论

主要发现

1. 作者发现了一种受宿主遗传影响的，且由肠道菌群产生的代谢物3-(4-羟苯)乳酸在统计临床上均与肝脏脂肪变性和肝纤维化显著相关；
   
2. 揭示了NAFLD相关的纤维化变性的疾病易感性和3-(4-羟苯)乳酸通路以及其与肠道菌群的密切联系背后的一般性遗传基础；
3. NAFLD与3-(4-羟苯)乳酸之间具有共享基因效应（宿主遗传既影响NAFLD，也影响3-(4-羟苯)乳酸）为肠道菌群和NAFLD相关的纤维化变性之间的关系提供了新的视角
4. 或许可以通过对3-(4-羟苯)乳酸的靶向干预可以影响与NAFLD发生相关的共享遗传和表观遗传通路。但是，还需要更大规模的数据去评估3-(4-羟苯)乳酸是否是调控疾病严重程度的因果代谢物，而不是仅仅对疾病有贡献

本文论据支撑（来自于已发表文献）

1. 研究发现NAFLD和血清代谢物均受宿主遗传的影响，作者的结果也是建立在这些研究的基础之上的，也是为了进一步说明肝脏脂肪变性和纤维化和血清代谢物质间是否存在其他的遗传可能性以及共享的基因效应
2. 该研究除了验证了前人报道的关于利用twins and family模型进行血清代谢物遗传评估结果，并且还鉴定到了与酪氨酸代谢通路相关，由菌群参与产生的代谢物——3-(4-羟苯)乳酸，其和肝脏脂肪变性及纤维化相关。
3. 关于文中该氨基酸代谢产物——3-(4-羟苯)乳酸与菌群相关的结果，也可以和最近的一项研究互为补充，Liu et al.发现肠道菌群的改变和肥胖患者中氨基酸循环水平相关^[4]。
4. 近年来，肠肝轴（gut-liver axis）已成为NAFLD发展的重要组成部分。 发现肠道微生物组成的变化有助于NAFLD的进展。 研究发现在NAFLD患者中肠道微生物革兰氏阴性细菌种类的比例较高，并且肠道微生物组的显著变化与NAFLD，NASH和NASH相关的肝纤维化相关。 作者发现几种细菌种类的丰度与3-(4-羟苯)乳酸的循环水平之间存在显著相关性，包括先前研究中与晚期纤维化相关的细菌种类。 有趣的是，在本研究中，大肠杆菌的丰度与3-(4-羟苯)乳酸及苯基乳酸呈正相关。据报道大肠杆菌在体外能够产生羟基苯基乳酸和苯基乳酸。此外，前人的研究结果已经发现大肠杆菌在晚期纤维化中的丰度显著增加。 这些数据表明肠道微生物组改变，导致3-(4-羟苯)乳酸的循环水平改变，从而与NAFLD中的肝纤维化表型相关。
   
5. 该文结果说明，宿主遗传与肠道微生物代谢产生的3-(4-羟苯)乳酸在NAFLD的遗传可能性上存在联系。以前的研究表明，肠道微生物在家系间更相似。此外，Goodrich等人通过GWAS分析表明肠道菌群是受宿主遗传影响的^[5]。迄今为止，代谢组学分析联合GWAS研究已经鉴定了一些影响血液代谢物单核苷酸多态性位点（SNP）。然而，这些研究似乎还没有评估肠道菌群和血清代谢物之间的关联。肠道微生物组的遗传特征可以在一定程度上代表肠道微生物来源的代谢物的遗传特性。然而，需要进一步的研究来确定肠道微生物改变，是否会导致血清代谢物与NAFLD之间的遗传关联。

优缺点

优点：

• 在这项研究中有几个值得注意的优势，包括使用两个独立互补，背景清晰的前瞻性队列群体，并且严格的排除了有过量饮酒，脂肪性治疗，病毒性肝炎和脂肪变性的继发原因等病症的个体。Twin和Family队列允许使用准确且可重复的非侵入性成像生物标记物用于肝脏的定量脂肪变性和纤维化来评估遗传力估计和共享基因效应。经活组织检查证实的NAFLD队列允许使用肝活检验证和确认结果的相关性，因为肝活检仍然是肝纤维化诊断的金标准。

不足之处：

• 这种横断面研究实验仅能捕获NAFLD不同特征单个时间点的代谢组学情况。 因此，不可能确定3-（4-羟苯）乳酸是否是NAFLD发病机理中的因果代谢物。 此外，人类细胞仅产生L-型乳酸，而细菌分类中具有产生两种构象的酶的能力的菌存在，并且不可能使用标准质谱方法来区分3-（4-羟苯）乳酸的2种立体异构体结构。
  最后，尽管在分析代谢物与疾病之间的相关性分析时校正了年龄、性别、肥胖及种族因素，但是不能排除潜在的其他混杂因素如饮食的影响。

• 需要进一步开展纵向队列研究来确定3-(4-羟苯)乳酸在NAFLD发展中的作用以及3-(4-羟苯基)乳酸是否可以作为一种与肝脏脂肪变性和纤维化的垂直变化相关的可靠的靶向代谢物。

应用

• 在本文中，作者报道了一种新的由肠道微生物代谢产生的血清代谢物——3-(4-羟苯基)乳酸，该代谢物使用两个独立的队列在肝脏脂肪变性和纤维化方面均具有统计学和临床上显著的共享基因效应。 但是需要进一步通过更大的样本量来确定肠道微生物，3-(4-羟苯基)乳酸和NAFLD之间的精确遗传机制。 因此，未来通过独立队列研究可以验证并发现，评估3-（4-羟基苯基）乳酸是否可能是肠道微生物参与NAFLD相关纤维化的有用的非侵入性生物标志物，以及它是否可用于监测微生物作为靶向治疗影响NAFLD中的肝纤维化时反应。

原文链接与参考

[1] 点击查看原文
[2] 肝脏脂肪变性
[3] 磁共振弹性成像及体素内不相干运动成像在肝纤维化的研究进展
[4] Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention
[5] Genetic Determinants of the Gut Microbiome inUK Twins

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