文 / ChatGPT 、杨影茜、王吉光教授
近日，本研究团队在《Genome Medicine》杂志发表了一篇题为《Pharmacogenomic profiling reveals molecular features of chemotherapy resistance in IDH wild-type primary glioblastoma》的研究论文，该研究旨在探讨化疗药物替莫唑胺对异柠檬酸脱氢酶野生型（IDH-wt）原发脑胶质母细胞瘤的治疗效果，以及相关的分子特征和病人治疗应答的早期预测。
原发性脑胶质母细胞瘤是中枢神经系统中一种高度恶性的肿瘤。其治疗难度较大，常常需要采用综合性的治疗方法，如手术切除、放射治疗和化疗等，并且预后较差。IDH-wt型是脑胶质瘤中最危险的一个肿瘤类型。
替莫唑胺（TMZ）是高级别胶质母细胞瘤标准治疗方案中被经常用到的化疗药物，这种药物可以通过烷基化DNA来抑制肿瘤细胞的生长和分裂。TMZ常常被用于手术后的化学治疗，也可与放射治疗同时应用，以达到最佳的治疗效果。然而，TMZ也有一定的副作用，包括恶心、呕吐、贫血等。
本研究使用TMZ筛选患者来源的胶质瘤干细胞（GSCs），将69例IDH-wt原发性恶性脑胶质瘤患者分为对TMZ敏感组（40例）和对TMZ耐药组（29例）。接着，本团队研究了这些病人的临床、基因组和转录组特征，以识别与TMZ治疗效果相关的因素。基于这些药物多组学数据，我们开发了一个机器学习（ML）模型，通过多组学整合来预测TMZ的治疗效果。此外，还评估了同一个病人多个肿瘤区域的TMZ反应，以验证发现的组学特征，并探索肿瘤内异质性对TMZ疗效的影响。
研究结果显示，患者来源的GSCs的TMZ敏感性可将患者分为具有不同生存结果的组（进展生存期（PFS）P = 1.12e-4，总生存期（OS）P = 3.63e-4）。研究还发现，EGR4、PAPPA、LRRC3和ANXA3基因的高表达与TMZ耐药相关，5-氨基乙酸阴性、间充质/前神经元亚型及高突变现象等特征也容易导致TMZ耐药。相反，PTEN、EGFR和CDKN2A / B的同时拷贝数改变在TMZ敏感样本中更为频繁（Fisher精确检验P值 = 0.01），随后通过多区域测序分析得到证实。我们将所有特征整合，训练了一个机器学习（ML）工具，用于TMZ耐药组和敏感组的分类。值得注意的是，我们的方法将癌症基因组图谱（TCGA）中的IDH-wt原发性恶性脑胶质瘤患者分为两组，其生存结果不同（PFS P = 4.58e-4，OS P = 3.66e-4）。最后，本团队开发了一个评估TMZ对IDH-wt原发性恶性脑胶质瘤疗效的模型，并将其制作成一个公共使用的网络服务器[http://www.wang-lab-hkust.com:3838/TMZEP]。
总之，这项研究揭示了与TMZ敏感性相关的分子特征，说明了从患者来源的GSC的药物基因组学分析中训练ML模型的潜在临床价值，以及在处理肿瘤内异质性的挑战时的方法。这些发现为治疗IDH-wt原发性恶性脑胶质瘤的精准应用提供了新思路。
*此项工作的主要实验数据来自韩国三星医学中心，通过多年紧密合作，王吉光教授团队与韩国三星医学中心及北京天坛医院团队取得了多项重要的研究成果。
*点击文末“阅读全文”或复制以下链接查阅原文：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01165-8
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王吉光教授简介
王吉光教授，香港科技大学夏利萊夫人冠名副教授。王教授的主要研究领域为计算与网络生物学、功能基因组学与癌症演化、人工智能数据整合与计算病理学。开发多套生物信息学软件，如NOA、SAVI2、TEDG、CELLO等，在脑胶质瘤中发现METex14突变、MGMT基因融合，在脑血管瘤中发现MEKK3-I441M突变、GJA4突变等。
曾获2019年度国家优秀青年基金（港澳）支持，荣获首届钟南山青年科技创新奖、哥伦比亚大学欧文研究所精准医学奖、香港科技大学工学院青年学者研究奖、香港科技大学理学院优秀研究奖、中国科学院院长奖学金特别奖、中国科学院优秀博士学位论文奖等。
团队成员简介
Yoonhee Nam博士，Nam博士为该工作第一作者，是王教授研究团队的前成员，曾在《Genome Medicine》、《Circulation Research》、《PNAS》、《Cell》等杂志发表论文，现为哥伦比亚大学博士后。
杨影茜，为该工作共同第一作者，是王教授团队的博士生，曾在《Genome Medicine》、《American Journal of Human Genetics》、《Briefings in Bioinformatics》、《Angiogenesis》、《Stroke & Vascular Neurology》等杂志发表论文。
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