文献名：Prepregnant Obesity of Mothers in a Multiethnic Cohort Is Associated with Cord Blood Metabolomic Changes in Offspring（多族裔母亲的孕妇肥胖与后代脐带血代谢组学变化相关）
期刊名：Journal of Proteome Research
发表时间：2020年1月24日
原文链接（DOI）：10.1021/acs.jproteome.9b00319
影响因子：3.780
单位：夏威夷大学、密歇根大学
物种：人
样品类型：脐带血
技术：非靶向代谢组学、靶向代谢组
一、 概述：（用精炼的语言描述文章的整体思路及结果）
研究孕妇肥胖与后代健康之间的代谢联系。总体是“case-control”的研究思路，非靶向加靶向代谢组学的技术路线，样品采自新生儿脐带血及与之匹配的孕妇队列（case=28 vs control=29）。受试者是从夏威夷的多种族人群中招募的，其中包括鲜有报道的夏威夷原住民和其他太平洋岛民（NHPI）。发现母体肥胖是导致脐血代谢组学差异的最重要因素。观察到孕产妇肥胖与出生时后代代谢组学改变之间的显着关联，揭示了孕产妇肥胖的代际影响。
二、 研究背景：（简要介绍研究进展动态、研究目的和意义）
1、肥胖是全球性健康问题。在美国，肥胖会影响38％的成年人。近年来，孕产妇肥胖已上升到流行的程度，孕妇孕前肥胖会增加妊娠各个阶段对婴儿和母亲的一系列健康问题的风险。
2、最近的研究已经将孕期肥胖与孕妇肥胖的关系扩展到了后代的健康，例如糖尿病或心血管疾病。识别易患健康问题或疾病的标志物将为早期识别和潜在干预提供机会，从而提供终身受益。先前的研究发现，肥胖母亲所生的婴儿始终显示出肥胖的增加，并且患代谢性疾病的风险更大。尽管已经使用动物模型来探究肥胖作用下的早期分子编译机制，但尚缺乏人类研究来阐明儿童疾病起源的潜在机制。探索母体肥胖对胎儿新陈代谢后果的人类研究仍需调查。
3、代谢组学是使用高通量平台（例如质谱）研究小分子的方法。 脐带血代谢产物可提供有关胎儿营养和代谢健康的信息，并可提供早期发现新生儿潜在健康问题的视窗。但是，迄今为止，尚无关于专门利用代谢组学研究母体肥胖对胎儿脐血中代谢组学全谱影响的报道。
4、这项研究旨在调查与肥胖（BMI> 30）和正常孕前体重（18.5 <BMI <25）母亲相关的胎儿脐带血的代谢组学变化。独特的是从夏威夷的多种族人群中招募了母亲，其中包括夏威夷土著人和其他太平洋岛民（NHPI）。在大多数科学研究中，NHPI的少数民族人口特别少。
三、实验设计：
四、研究成果：（重点图表展示）
1、队列特征总结
发现队列包括来自不同种族的57个样本（29个正常对象和28个肥胖对象）。 它们由三个种族组成：高加索人，亚洲人和夏威夷土著人以及其他岛民（NHPI）。肥胖和对照组的人口统计学和临床特征汇总见表1。
表1：肥胖和对照组的人口统计学和临床特征
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Control(n=29) |
Case(n=28) |
P-value* |
Confounder** |
SOV*** |
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Mean (SD) |
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| Maternal age, years |
32.48 (5.66) |
32.10 (4.88) |
0.78 |
Yes |
0.79 |
| Paternal age, years |
34.68(7.14) |
35.21(6.43) |
0.79 |
Yes |
0.94 |
| Pre-pregnancy BMI, kg/m2 |
21.89(1.86) |
33.51(4.49) |
1.12 e-14 |
Yes |
1.61 |
| Gestational Age, Weeks |
39.04(0.218) |
38.93(0.45) |
0.3812 |
Not included |
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| Net weight gain |
30.85(10.92) |
29.4(13.55) |
0.7335 |
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|
| Baby weight (kg) |
3.29(0.32) |
3.54(0.5) |
0.03 |
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|
| Head Circle (cm) |
34.89(1.10) |
35.55(1.36) |
0.05 |
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| Baby length (cm) |
51.3(1.9) |
51.4(2.36) |
0.8 |
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| Parity |
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|
0.03 |
Yes |
0.8 |
| 0 |
5 |
2 |
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| 1 |
16 |
7 |
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|
| 2 |
7 |
10 |
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| 3 and above |
1 |
9 |
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| Gravidity |
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| 1 |
5 |
1 |
0.12 |
Yes |
0.98 |
| 2 |
12 |
5 |
|
|
|
| 3 |
7 |
8 |
|
|
|
| 4 and above |
5 |
14 |
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| Maternal Ethnicity |
|
|
0.01 |
Yes |
0.73 |
| Caucasian |
6 |
4 |
|
|
|
| Asian |
16 |
7 |
|
|
|
| Pacific island |
7 |
17 |
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| Paternal Ethnicity |
|
|
0.03 |
Yes |
0.88 |
| Caucasian |
8 |
3 |
|
|
|
| Asian |
14 |
9 |
|
|
|
| Pacific island |
7 |
16 |
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2、代谢组学结果的初步评估
发现队列共找到230种代谢物，包括79种“非靶向”的代谢物和151种“靶向”的代谢物。统计学分析发现，母亲肥胖确是导致代谢组学差异的最主要因素，而不是其他因素（图1A）。
图1A
2）共鉴定到29种代谢物特征，其中6种代谢物对病例与对照之间的分离有很大贡献，这些是半乳糖酸，丁烯肉碱（C4：1），2-羟基-3-甲基丁酸，磷脂酰胆碱二酰基C40：3（PC aa C40：3），1,5-脱水山梨糖醇和磷脂酰胆碱酰基烷基40：3（PC Ae C40：3）。
3、代谢物特征及其途径富集分析
1）通过模型选择的29种代谢物特征属于酰基肉碱，甘油磷脂，氨基酸和有机酸类别。它们的对数倍数变化范围为-0.66（2-羟基-3-甲基丁酸）至-0.45（羟基十六碳酰肉碱或C16：1-OH）（图3A）。其中，肥胖相关脐带血样品中的15种代谢产物较高，包括2-羟基-3-甲基丁酸，半乳糖酸，PC ae C40：3，丙酰肉碱（C3），PC aa C40：3，邻丁酰肉碱（ C4：1），己酰基肉碱（C6（C4：1-DC）），卵磷脂胆碱二酰基C40：2（PC aa C40：2），苯甲酸，1,5-脱水山梨醇，异戊基肉碱（C5），PC ae C40：2， L-阿拉伯糖，十八碳酰肉碱（C18：1）。肥胖相关脐带血样品中其余14种代谢物含量较低：苹果酸，天冬氨酸，柠檬酸，PC AE C34：0，异亮氨酸，PC AE C36：2，油酸，PC AA C36：5，PC AE C34：3， PC ae C40：6，C5：1-DC，2-羟基 丁酸，肌醇和C16：1-OH。
图3A
2）使用数据库（CPDB）工具对29种代谢物进行了途径富集分析，同时结合了多个数据库，包括KEGG，Wikipathways，Reactome，EHNM和SMPDB。作者绘制了富集途径的列表，其中调整后的p值q <0.05，并删除了非特异性的大的代谢通路，例如SLC介导的跨膜转运。在过滤的途径中，丙氨酸和天冬氨酸代谢是最显著富集的途径（q = 0.004）。
4、在独立队列中进行验证
作者收集了一组新的30例患者（18例体重正常和12例肥胖），对建立在57个样本上的模型及结果进行验证，证实发现的可重复性。 此外，与正常体重相比，观察到肥胖受试者中2-羟基-3-甲基丁酸浓度更高的相似趋势（图5B）。 重要的是，在肥胖组中，与亚洲人和高加索人相比，2-羟基-3-甲基丁酸的水平在NHPI中具有相似的趋势（p = 0.001），而对照组中种族之间没有统计学差异（图5C）。 此外，在该队列中，发现队列中病例/对照之间的分离贡献较大（重要性得分> 70％）的六个代谢物中，有四个在验证队列中具有一致的变化趋势。
图5B和图5C
五、文章亮点（结论讨论）：
1、讨论：
1）本研究设计新的严的取样标准来确保数据质量，针对肥胖这种非疾病的特殊研究特征
这项研究旨在区分与孕妇孕前肥胖有关的关键脐带血代谢产物。由于孕妇肥胖是一种健康状况，而不是疾病，因此，必须设置严格的包含和去除标准，以排除尽可能多的混淆因素，确保代谢组学数据的质量。为了避免因分娩和阴道分娩而造成的混淆（饮食，分娩时间无法预测等原因，请多名操作人员等），作者只针对有选择性剖腹产的母亲。作者还排除了在妊娠期间患有已知并发症（例如妊娠前糖尿病，吸烟和高血压）的肥胖母亲。为了尽量减少因母体饮食造成的混淆，所有受试者均在剖腹产前8小时禁食。这些标准有助于提高样品质量，从而改善代谢组学数据，尽管研究规模不大。
2）本文用新方法有新发现，在目前鲜有脐带血代谢组学研究与孕妇肥胖或出生体重直接相关的研究背景下
本研究中，异亮氨酸也被确定为与孕妇肥胖有关的29种代谢产物之一。尽管本研究中模型本身并未选择丙氨酸本身作为母体肥胖的生物标志物，但我们确实发现与母体肥胖相关的脐血样本中丙氨酸和天冬氨酸的代谢丰富。
另外值得注意的是，本研究鉴定出5种代谢产物，它们在以前没有与肥胖或母亲肥胖相关的文献报道：半乳糖酸，L-阿拉伯糖醇，吲哚酚硫酸盐，2-羟基-3-甲基丁酸和柠檬酸。
2、结论：
这项研究中，在57个样本的发现集和30个样本的验证集中确定了29种与母体肥胖相关的脐血代谢物，其准确性很高。这些代谢物可能是新生儿肥胖相关的生物标志物。
阅读人：行磊