メンデルランダム化により、曝露と健康転帰の間の因果関係が推測される

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メンデルランダム化法を適用して曝露要因と健康転帰の間の因果関係を推測する王友新美司教授 Medicine_bilibili_bilibili

http://chinaepi.icdc.cn/zhlxbx/ch/reader/create_pdf.aspx?file_no=20170427&flag=1&journal_id=zhlxbx&year_id=2017

1. メンデルランダム化法

従来の観察疫学研究には、逆因果関係、潜在的な交絡因子、影響の小さい曝露因子、複数の検査など、病気の病因や因果推論を発見する際に多くの課題があります。研究者がランダム化比較試験（ランダム対照試験）に頼る場合、対照試験（ RCT) 曝露係数間の直接的な相関関係の証拠を見つけるための設計
メンデルランダム化 (MR) 研究デザインは、「親の対立遺伝子が子孫にランダムに分布する」というメンデルの遺伝の法則に従います。遺伝子型が表現型を決定する場合、遺伝子型は表現型を通じて疾患に関連付けられるため、遺伝子型を操作変数として使用して、表現型と疾患の関連を推測できます。近年、統計手法、大規模サンプルGWASデータ、エピジェネティクス、およびさまざまな「オミクス」技術の継続的な開発により、MR研究デザインは、複雑な曝露因子と疾患転帰の間の因果関係を調査する際にますます広く使用されるようになりました。

1.1 アプリケーションモデル

遺伝子型は中間表現型を決定します (2); 実験的に研究できない中間表現型 (曝露/研究因子) を置き換える操作変数として適切な「遺伝的変異 (遺伝子型)」を選択します。遺伝的変異と中間表現型を測定します (2
) 、遺伝的変異と疾患転帰との関連性 (1)、次に曝露と疾患転帰との関連性を推測します (3)。

1.2 メンデルランダム化とランダム化比較研究デザイン

メンデルランダム化は臨床ランダム化比較試験と類似しているため、因果関係の推論が可能になります。

1.3 MR 手法の中核となる前提条件

有効な操作変数として、操作変数は以下の中核となる仮定を満たさなければなりません:
1) 操作変数 Z は交絡因子 U と相関関係がありません (独立性仮定)
2) 操作変数 Z は曝露因子 X と関連しています (相関仮定)
3) 操作変数Z は、結果変数 Y に関連していません。Z は、変数 X を通じてのみ Y に関連付けられます (排他的仮説)。

上式を使用するには、次の条件を満たす必要があります。①
変数間の関連性変数

操作変数に対するこうした制限により、相関研究において適切な操作変数を正しく選択することが困難になります。

2. MR研究の一般的な設計手法と特徴

a. 1段階MR

b. 独立サンプル独立サンプル MR (ワンサンプル MR)

この方法では、単一の研究サンプルを使用し、2 段階の最小二乗回帰モデルを使用して、曝露因子 X と Y の間の関連効果のサイズを定量的に推定します。最初のステップ: G-X 回帰モデルを構築して暴露係数の予測値 (P) を取得します; 第 2 ステップ: P-Y 回帰モデルを構築します、つまり暴露係数の予測値 P と結果の間の回帰を取得します変数 Y の方程式。

暴露と結果は同じサンプルから得られます
。直接計算 - 2 段階最小二乗回帰 (2SLS)。
結果変数のタイプに応じて異なる統計手法が使用されます: 連続結果 - 線形回帰 / バイナリ結果 - ロジスティック回帰。
利点: 使用個人レベルのデータは交絡因子を制御できる
短所: 限られたサンプルサイズが統計検出力に影響を与える。

2SLS 解析手法は、Stata ソフトウェアの「ivregress」(StataCorp) と R ソフトウェアの「ivpack」(R Foundation) を使用して実装できます。

c. 2サンプルMR

2 サンプル MR の設計戦略は、 G-X と G-Y の関連に基づいています。研究対象母集団は、同じ母集団からの 2 つの独立したサンプルです(GWAS と曝露、GWAS とアウトカムの関連データなど)。2 つのサンプルは同様の年齢、性別、人種分布特性を持っています。サンプルサイズが大きいため、この方法ではより高い確実性とより高い統計検出力を実現できます。現在、世界中の多数の GWAS コラボレーショングループの公開データにより、2 サンプル MR が広く使用されています。

d. 双方向MR

この手法は因果ネットワークの方向性の問題を解決するのに大いに役立ちますが、生物学的影響が未知の 2 つの変数を解析する場合には、双方向 MR の結果に惑わされないようにする必要があります。

e. 2段階MR

2 サンプル MR とは異なり、2 段階 MR では、環境曝露因子 (E) がエピジェネティック指標 (M) を通じて疾患を引き起こすかどうかを調査するために、遺伝的操作変数を使用して因果関係の考えられる中間変数 M (媒介) を評価する必要があります ( O)変更します。写真を参照してください

第 1 段階では、遺伝的操作変数 G1 は交絡因子から独立しており、曝露因子 E と結果 O との関連を指し、中間変数 M を通じてのみ達成できます。第 2 段階では、別の独立した遺伝的変数操作
変数 G2 は中間変数 M として機能します。中間変数 M と結果 0 との関連を分析するための参照ツールです。

たとえば、BMI は血圧を通じて冠状動脈性心疾患の発生に間接的に影響します。現在、この方法はエピジェネティック疫学研究に適用されており、Binder と Michels は母親の MTHFR C677T と A1298C を操作変数として使用し、7 つの CpG 位置が赤血球葉酸とメチル化変化の関係に関与していることを発見しました。Dekkers ら 63 は、ゲノム全体のメチル化データを使用し、免疫細胞における差次的なメチル化の結果は、個人内の血中脂質レベル (TG、LDL-C、HDL-C) の変化によって引き起こされるが、その逆は起こらないことを発見しました。この方法は、E-M と E-O 間の相関が線形かつ均一であるという仮定を満たす必要があり、ネットワーク MR 設計 (ネットワーク MR) など、複雑な因果関係を分析するための基礎となるように拡張されました。