著者プレス
賢さよりは不器用のほうがよく、華やかさよりは単純さのほうがよい。私は5年前に大学院に入学し、マイクロバイオームと宿主の健康との関係についての研究を始めました。夢中になって、これまで、道はでこぼこもありましたが、幸いなことに、いつも良い先生と親切な友達が助けてくれました。西北農工大学資源環境学部の鄭偉教授は教師であり兄弟でもあり、私を最初からデータ分析の仕事に導いてくれました。中国農業科学院深センゲノミクス研究所食品センターのLiu Yongxin教授は、知識が豊富で積極的に情報を共有する学者で、偶然の出会いにもかかわらず、私に最も献身的な支援をしてくれました。すべての研究の発展には、先生の妻、チャイ シュエジュン教授の援助と支援が不可欠であり、先生の妻の愛情と科学者としてのキャリアの追求は、私に深い影響を与えました。私の指導教官である趙山廷教授は、科学研究の過程で私に最も確かな理解とサポートを与えていただき、趙先生の寛容さと助けが私が現在に至る原動力となっています。私の勉強や仕事中に助けと指導をしてくださった朱暁燕先生に感謝しており、朱先生のたゆまぬ科学研究の姿勢は私にとって模範となるものです。また、知識共有者の貢献にも心から感謝します (共有と支援をしてくれた Listenlii、Little White Fish's Biological Notes、Red Queen Academic、Weishengxin Biology、VisualHub、およびその他の公式アカウント ブロガーに感謝します)。言葉は何千あっても、心の中の感謝の気持ちを一万分の一も表現するのは難しい。
高脂肪食により乱れた腸内細菌叢と結腸細胞の相互作用は、末梢のトリプトファン-キヌレニン代謝の調節不全を引き起こす
高脂肪食により乱れた腸内細菌叢と結腸細胞の相互作用は、末梢トリプトファン-キヌレニン代謝の調節不全に寄与する
記事，2023-07-19
マイクロバイオーム、[IF 15.5]
DOI：https://doi.org/10.1186/s40168-023-01606-x
元のリンク: https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01570-6
筆頭著者: Penghao Sun (孙梁赵)、Mengli Wang (王梦丽)
対応著者: Xuejun Chai (柴学军)、Xiaoyan Zhu (Zhu Xiaoyan)、Shanting Zhao (赵善庭)
共著者: Yong-Xin Liu (刘永新)、Luqi Li (李琳琪)、Wei Zheng (郑伟)、Shulin Chen (陈林林)
本体：
獣医学 (College of Veterinary Medicine, Northwest A&F University, Yangling, 712100, Shaanxi, China; Life Science Research Core Services, Northwest A&F University, Yangling, 712100, Shaanxi, China; , Yangling, 712100, Shaanxi, China)
深セン支店、広東嶺南現代農業研究所、農業農村省ゲノム解析研究所、深セン農業ゲノミクス研究所、中国農業科学院、深セン、広東省518120、中国）
西安医科大学（西安医科大学基礎医学科、西安市、710000、陝西省、中国）
- まとめ-
トリプトファン (Trp)-キヌレニン (Kyn) 代謝の異常は、ヒトの病気の発症に関与していると考えられています。特に、長期間西洋型の食事をとっている人々では、Kyn の血漿が過剰であることが判明しました。宿主と腸内微生物叢の相互作用は食事によって支配されており、宿主の代謝恒常性を維持するために重要です。しかし、Trp代謝における西洋食によって摂動される腸内細菌叢と結腸細胞の相互作用の役割はまだ解明されていない。この論文では、生後 4 週間のマウスに典型的な西洋食の代表的な高脂肪食 (HFD) を 4 週間与え、マルチオミクス アプローチを使用して、HFD が腸内微生物叢と結腸細胞の相互作用を妨げ、血清Trp-Kyn代謝障害のメカニズム。我々の結果は、結腸細胞と微生物叢の相互作用がHFDマウスの末梢Kyn恒常性を支配していることを示唆しています。メカニズム的には、持続的な HFD は結腸細胞のミトコンドリアのエネルギー恒常性を破壊し、これにより結腸上皮の酸素化が増加し、結腸内の代謝の再プログラミングが誘導され、最終的には結腸の内腔におけるプロテオバクテリア門の拡大につながります。プロテオバクテリア由来のリポ多糖類 (LPS) は、結腸免疫反応を刺激し、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ 1 (IDO1) 媒介 Kyn 経路を上方制御し、末梢循環における Trp 枯渇と Kyn 蓄積を引き起こします。このことは、エシェリヒア属細菌の移植によってさらに確認されました。大腸菌 (E.coli) 指標菌株と結腸 IDO1 活性の阻害。酪酸を補給すると、結腸細胞のミトコンドリアの機能が促進され、それによって HFD マウスの腸内微生物叢が再形成され、それによって血清中の Kyn の蓄積が改善されました。我々の結果は、HFDが腸内微生物叢に依存して末梢Kyn経路を破壊すること、そして腸内細菌と結腸細胞の相互作用の継続的なバランスが宿主の末梢Trp代謝の調節に中心的な役割を果たしていることを示唆している。同時に、この研究は西洋型の食事に関連する代謝障害の治療に新しいアイデアを提供します。
- 序章 -
トリプトファン（Trp）は、完全に食事から得られる必須アミノ酸です。トリプトファンとその代謝物は、細胞増殖から体の生理学的バランスの調整まで、さまざまな生理学的活動において重要な役割を果たしています。生物体内の遊離 Trp の濃度は、いくつかの Trp 代謝経路の活性によって影響されます。遊離 Trp の約 95% 以上はキヌレニン (Kyn) 経路を通じて代謝され、その代謝産物は炎症、免疫応答、興奮性神経伝達に関与しています。末梢性 Kyn 経路の異常な活性化は、うつ病や統合失調症などのさまざまな精神障害や心理障害の発症と発症に関連していると考えられています。さらに、Kyn 代謝産物と免疫応答との複雑な関係により、Kyn は炎症性腸疾患、肥満、癌などのさまざまな疾患のメディエーターとして徐々に認識されるようになりました。
腸内共生微生物叢は、ヒトの生理学的恒常性の重要な調節因子です。さまざまな調節プロセスのうち、多くは微生物由来の代謝産物、または微生物によって形質転換された環境分子や宿主分子によって媒介されます。Trp が腸内微生物と宿主間の双方向コミュニケーションを構成する一連の代謝産物において極めて重要かつ独特な役割を果たしているという証拠がますます増えています。同時に、多くの証拠は、血液循環中の Kyn 濃度の増加が、主に Kyn 経路の律速酵素であるインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ 1 (IDO1) の上方制御による可能性があることを示唆しています。免疫内 全身および腸粘膜組織で発現。腸内 IDO1 活性の制御における腸内細菌の役割は、無菌マウスで実証されています。さらに、一部の腸内細菌は、真核生物の Kyn 経路と相同な酵素をコードしているため、Kyn や、血液脳関門を容易に通過して神経毒性効果を示す 3-ヒドロキシキヌレニン (3-HK) などの下流代謝産物を生成することができます。しかし、腸内微生物叢の組成変化が Trp 代謝に及ぼす影響は完全には解明されていません。
食事は人間の健康に影響を与える中心的な要因の 1 つであり、多くの非伝染性慢性疾患の原因となります。過去数十年にわたり、高脂肪、高スクロース、低繊維の食事パターン（西洋食としても知られています）が世界中でますます一般的になってきています。食生活パターンの変化が人間の健康に及ぼす影響を示す確かな証拠は、伝統的に非工業地域から西欧社会への移行中に代謝性疾患の発生率が増加していることです。人間の微生物叢の地域を越えた研究では、食習慣が腸内微生物叢の組成と豊かさに大きな影響を及ぼし、さまざまな食事成分が時間に依存して腸内微生物叢を形成することが示されています。ほとんどすべての食事関連の慢性疾患がマイクロバイオームに関連していることを示す研究が増えており、マイクロバイオームが食事関連疾患の発生と発症を媒介するキャリアおよび危険因子であることが証明されています。たとえば、人間の研究や動物モデルでは、高脂肪食（HFD）が腸内細菌の病因に影響を及ぼし、それによって慢性炎症や炎症性疾患の重症度を悪化させる可能性があることが示されています。しかし、食事誘発性の全身性代謝障害、特にアミノ酸代謝における腸内細菌の役割は明らかになりつつあるものの、依然として十分に理解されていない。
この研究は、HFD の動物モデルを使用して、腸内細菌叢の異常と Trp-Kyn 代謝障害の間のメカニズムの関連を調査することを目的としました。ヒトの疫学調査結果と一致して、この研究では、長期にわたる高密度リポタンパク質コレステロール（HFD）が血清中のTrp代謝を妨害し、これはTrp枯渇とKyn経路の上方制御によって明らかとなり、これは結腸内のプロテオバクテリアの増殖と一致していることが判明した。密接に関係しています。抗生物質治療により、高繊維食マウスのKyn代謝調節異常は消失するが、糞便微生物叢移植（FMT）によって標準食給餌マウスに移行することから、高繊維食マウスではTrp調節異常において腸内細菌叢が重要な役割を果たしていることが示唆される生体内での代謝は因果関係を果たします。Trp-Kyn 経路における IDO1 の重要な役割を考慮すると、HFD によって変化した腸内細菌叢と結腸細胞間の相互作用が、HFD によって誘発される Trp 代謝の妨害に寄与しているのではないかという仮説を立てました。結腸RNA配列分析により、プロテオバクテリア由来のリポ多糖（LPS）が顕著な結腸炎症反応を引き起こし、結腸組織におけるIDO1の発現を上方制御し、その結果、大腸菌の指標菌株を移植して枯渇させることによって得られた血清Kyn濃度を上昇させることが明らかになった。結腸 IDO1 の存在がさらに確認されました。全身の Trp-Kyn 代謝の調節における腸内細菌の中心的な役割を特定したので、我々は、腸内細菌叢の異常の特徴である HFD 誘発プロテオバクテリアの過剰増殖の根底にあるメカニズムを解明しようと努めました。我々の結果は、HFDが結腸細胞の主なエネルギー源である結腸内の細菌由来酪酸濃度を減少させ、また結腸細胞における長鎖および超長鎖脂肪酸のβ酸化を上方制御し、結腸における酸化ストレスを引き起こすことを示した。ミトコンドリアの機能を損なう組織。ミトコンドリアの生体エネルギーが破壊されると、結腸上皮の低酸素状態が不安定になり、管腔内の酸素利用可能性が増加し、結腸細胞の代謝が解糖に向けられるようになり、乳酸の放出と硝酸の合成が増加します。これらはすべて、プロテオバクテリアの再生のための追加の呼吸電子供与体または受容体を提供します。同時に、酪酸塩の食事摂取により、HFD 誘発性のミトコンドリア生体エネルギー障害と、その後の腸内細菌叢の異常によって引き起こされる Trp-Kyn 代謝の調節不全が逆転することにも気づきました。まとめると、我々の発見は、食事誘発性のTrp代謝障害における腸内細菌叢の因果的役割を強調し、全身の代謝恒常性における腸内細菌叢と結腸細胞の相互作用の寄与を明らかにする。
- 結果 -
① HFD は血清代謝プロファイルを阻害する
HFDは血清代謝プロファイルを妨害した
全身の代謝恒常性に対する西洋型食の影響を明らかにするために、生後 4 週間のマウスに高脂肪食 (HFD) を 4 週間与え、継続的な西洋型食を模擬しました。標準的な固形飼料（Chow）とHFDを与えられた生後8週目のC57BL/6マウスの血清に対して非標的メタボロミクス研究を実施しました（図1a）。UHPLC-HESI-HRMS ベースの非ターゲット メタボロミクスと Tidymass ベースの包括的な計算フレームワークを使用して、3135 個のイオンの特徴を検出しました。主成分分析（PCA）を使用して代謝産物の全体的な検査を行ったところ、食事パターンにより異なる血清代謝プロファイルが生じることがわかりました（P = 0.003）（図1b）。次に、イオン特徴行列の統計的評価を実行し、冗長な注釈付き代謝物を除去した後、614 個の有意な特徴を選別しました (P < 0.05)。化学的類似性濃縮分析（ChemRICH）を実行して、HFDによって変化した代謝産物クラスを特定しました（図1c）。ノードのクロマトグラムでは、紫色は、チャウ グループと HFD グループの間で代謝物が大きく変化し、代謝物がチャウ グループよりも HFD グループで濃縮されていること、および/またはより有意な倍率変化を反映していることを示します。41 の化学物質がクラスター化されており、HFD によって変化した代謝物には主に脂質とアミノ酸が含まれていました (図 1c)。生物学的経路の観点からHFDによって変化した代謝物を説明するために、定量的代謝物セット濃縮分析（qMSEA）を実行したところ、HFDが全身のTrp代謝に大きな影響を与えることがわかりました（図1d）。注目すべきことに、血清3-ヒドロキシキヌレニン（3-HK）およびKyn濃度およびKyn / Trp比の上昇によって証明されるように、HFDは血清中のKyn経路を有意に上方制御しました（図1e）。これらの結果は、持続的な HFD が Kyn 経路の上方制御を特徴とする血清中の Trp 代謝を乱すことを示唆しています。
図 1 HFD はトリプトファン代謝を妨害します。a 実験ワークフローは、動物の食事介入とサンプル収集から始まります (グループあたり n = 12)。b 高脂肪食マウスと標準食マウスを比較した血清メタボローム データを評価する主成分分析 (PCA) (グループあたり n = 6)。c 化学的類似性濃縮分析 (ChemRICH) は、化学的類似性によって 614 個の HFD 変化血清代謝物をクラスター化しました。d ヒト代謝経路に関連する99の代謝物セットに基づく定量的代謝物セット濃縮分析（qMSEA）により、HFDによって著しく妨害された上位25の血清代謝経路が特定されました（P < 0.05）。e HFD は末梢 Kyn 代謝経路を大幅に上昇させます。
②腸内細菌は血清Kyn濃度と関係がある
腸内細菌は血清Kyn濃度と関連している
腸内細菌叢と宿主の代謝バランスとの複雑な関係により、観察された血清 Trp 代謝の変化が食事パターンに対する腸内細菌の反応に関連しているかどうかを調査するようになりました。以前の報告と一致して、結腸内容物の16S rRNA配列により、継続的な高脂肪食は腸内細菌の豊富さを大幅に減少させ（図2a）、Zhouマウスと比較して異なる細菌集団を形成したことが明らかになりました（AdonisによるPERMANOVA、P = 0.001）（図2a）。 2b)。さらに、HFDマウスは腸内細菌叢の腸内細菌叢の異常の特徴であるプロテオバクテリア門の拡大を示したことに注目しました（図2c）。HFDによって変化した細菌分類群を特定するために、線形判別分析（LDA）効果サイズ（LEfSe）アプローチを採用しました（図2e、f）。その結果、Roseburia、Eubacterium_g8、Eubacterium_g23、Eubacterium_g17などの酪酸生成細菌がHFD給餌マウスでは減少する一方、Bilophila、Desulfovibrio、Enterobacteriaceaeなどの腸炎症に関連する細菌はHFDの持続的繁殖下で豊富に存在することが示されました。図2e、f)。HFDによって変化した細菌分類群とHFDマウスの乱れた血清代謝物マトリックスを相関させた後、HFDが豊富な細菌分類群の量が血清代謝プロファイルの変化と強く相関していることがわかりました（図2g）。
Kyn 経路に関連する重要な細菌分類群をさらに特定するために、ランダム フォレスト機械学習アルゴリズムを使用して、血清 Kyn 濃度に対する LEfSe で識別された細菌分類群の存在量を回帰分析しました。多くの研究が、プロテオバクテリアと代謝性疾患との関連を強調しています。考えられるメカニズムの 1 つは、プロテオバクテリア門の拡大により腸粘膜免疫が活性化され、局所的および全身的な炎症および代謝機能障害が引き起こされるというものです。同様に、HFDが豊富なリポ多糖（LPS）生産者（主にプロテオバクテリア門に属する）が血清Kyn濃度と有意に正の相関があることに注目しました（図2hおよびS2a）。これらの結果は、プロテオバクテリア門の拡大を特徴とするHFD誘発性腸内細菌叢のバランス異常が、血清中のKyn経路の上方制御と密接に関連していることを示唆している。
図 2 高脂肪食によって引き起こされる腸内細菌叢の異常は、血清の代謝特性と高度に相関しています。a シャノン指数によって推定された腸内細菌のα多様性 (グループあたり n = 8)。b 微生物組成の違いを示す主座標分析 (PCoA) プロット。c 門レベルの種構成。d ファーミクテスとバクテロイデスの比。e 線形判別分析効果サイズ（LEfSe）から生成された種系統図は、チョウ（緑）またはHFD（青）マウスの結腸内容物において最も多様な細菌分類群を示しています（LDA値= 2.0; P < 0.05）。g HFD で改変された細菌分類群のペアごとの比較を示します。色の勾配はピアソン相関係数を示します。HFD によって変化した血清代謝物 (青: HFD が豊富な血清代謝物、緑: HFD 給餌マウスで下方制御された血清代謝物) は、マンテル テストによって各細菌分類群と関連付けられました。h 上位 10 の細菌バイオマーカーは、血清 Kyn 濃度に対する LEfSe で決定された細菌分類群の相対存在量のランダムフォレスト回帰によって同定されました。選択された細菌バイオマーカーの統計的有意性は、順列検定 (999 回) によって評価されました。
③腸内細菌叢に依存したHFD
末梢性 Kyn 経路の破壊
HFDは腸内微生物叢に依存した形で末梢Kyn経路を破壊した
腸内細菌と血清 Kyn 濃度との関連性を考慮して、HFD 誘発性腸内細菌叢の異常と末梢 Trp-Kyn 経路機能不全との因果関係をさらに調査しました。HFD給餌マウスの糞便微生物叢を標準食餌給餌マウス（C-FMT）に移植し、その後C-FMTマウスの血清中のKyn経路代謝産物を検出しました（図3a）。微生物の定着効率は、環境内のニッチの利用可能性と密接に関連しています。したがって、糞便微生物叢移植（FMT）の効率を高めるために、FMTの前にマウスを抗生物質のカクテル（Abx）で3日間処理して、腸内共生細菌叢を除去しました。私たちの結果は、Abx の 3 日間の経口投与後に、天然の腸内細菌叢の 80% 以上が除去されたことを示しました。4週間連続して毎日FMTを投与した後、C-FMTマウスの微生物組成は、チャウマウスよりもHFDマウスの微生物組成に類似していました（図3b、c）。門レベルでは、C-FMT マウスはチャウマウスと比較してプロテオバクテリア門の存在量が増加しました（図 3d、e）。一方、C-FMTマウスの微生物代謝産物関連研究（図2g〜hおよびS2）によって特定された主要な細菌分類群の存在量パターンは、HFDマウスのものと一致していました（図3f）。これらの結果は、FMT を与えられた標準的な食餌を与えられたマウスの腸内微生物叢が大幅に改造され、HFD マウスの細菌組成とより厳密に一致することを示しています。
次に、非ターゲットメタボロミクスによって C-FMT マウスの血清代謝の変化を調べたところ、HFD マウスから提供された FMT が標準的な食餌を与えられたマウスの代謝プロファイルを大幅に変更し、HFD マウスの代謝プロファイルと同等になることがわかりました。スペクトルはより近くなります (図3g）。血清中のTrp-Kynの代謝をさらに調べたところ、C-FMTマウスではTrpの枯渇と3-HK濃度およびKyn/Trp比の増加が見られました（図3h）。上記の結果に基づいて、我々は、HFD マウスにおける末梢 Trp-Kyn 代謝の調節不全が、食事によって変化した腸内微生物叢に少なくとも部分的に起因していることを確認しました。食事の組成と個人の代謝プロファイルの間に密接な関係があることを考慮して、我々は、HFD が腸内細菌叢とは独立して全身の Trp-Kyn 代謝を誘導できるかどうかを判断しようとしました。末梢Trp-Kyn代謝のHFD誘発性調節不全における腸内微生物叢の役割をさらに確認するために、HFD給餌マウス（H-Abx）に抗生物質の組み合わせを注射することにより偽胚芽フリーマウスを作製しました（図3a）。図3iに示すように、Kyn経路の活性は、HFDマウスと比較してH-Abxマウスの血清中で減少しており、腸内細菌叢がHFD誘発性のTrp-Kyn代謝調節異常の媒介に決定的な役割を果たしていることが示唆されました。総合すると、これらの結果は、HFD が腸内細菌叢に依存した方法で末梢の Trp-Kyn 代謝を破壊することを強調しています。
図 3 HFD による末梢トリプトファン-キヌレニン代謝調節異常の媒介における腸内微生物叢の因果的役割 a 生後 8 週目の HFD マウスから糞便ペレットを収集し、糞便微生物叢移植 (FMT) に使用しました。標準的な食事を与えられたマウスは抗生物質で3日間治療され、その後4週間糞便微生物叢移植（C-FMT）を受けました。b、c FMT後のマウスの微生物叢組成とドナーの微生物叢組成の類似性を示すPCoA（グループあたりn = 8）。ef C-FMT マウスの腸内細菌の分類学的プロファイルは、HFD マウスの分類学的プロファイルにより類似していました。g PCA分析は、HFDマウスの提供からFMTを受け取った後の標準的な食餌を与えられたマウスの血清代謝プロファイルを評価するために実行されました（グループあたりn = 6）。hHFD マウスから提供された FMT は、標準的な食餌を与えられたマウスの末梢 Trp-Kyn 経路を強化しました。i 抗生物質による腸内細菌の排除により、HFD による末梢 Trp-Kyn 代謝の調節不全が解消されました。
④ 結腸細胞におけるIDO1の阻害
腸内細菌叢異常によって誘発される血清 Kyn 蓄積を軽減する可能性がある
結腸細胞におけるIDO1の阻害は、腸内細菌叢異常によって誘発される血清Kyn蓄積を軽減する
Trp-Kyn 経路の調節における IDO1 の中心的な役割を考慮すると、HFD によって誘発される腸内細菌叢の異常が結腸内の IDO1 を過剰に活性化し、それによって血清 Kyn 濃度が上昇するのではないかという仮説を立てました。腸内微生物叢と結腸細胞の間の相互作用に対する HFD の影響を調査するために、RNA シーケンス技術を使用して、チョウ グループと HFD グループの結腸組織の遺伝子発現プロファイルを比較しました。チョウ群とHFD群の間では、結腸組織のトランスクリプトームに有意な差がありました（P = 0.016）（図S4a）。17,381個の遺伝子転写物のうち、401個（|log2FC| > 1、P < 0.05）が高脂肪食と有意に関連していることがわかりました（図4a）。ゲノム濃縮分析（GSEA）は、「トリプトファン代謝」経路がチャウマウスと比較してHFDマウスの結腸組織において有意に上方制御されている（P = 0.02）ことを示し、これはIDO1遺伝子の高発現を特徴としました（図4b）。結腸組織におけるIDO1の発現をさらに確認するために、免疫蛍光染色を行ったところ、HFDマウスの結腸ではIDO1の発現が有意に増加していることがわかりました（ P < 0.001）（図4c）。これらの結果は、持続的な HFD が結腸細胞の IDO1 を上方制御することを示唆しています。炎症誘発性サイトカインによる IDO1 の刺激を考慮して、次に結腸における免疫応答を調査しました。結腸微生物叢におけるプロテオバクテリアの増殖の結果（図2c、e）と一致して、細菌のLPS媒介炎症反応は結腸組織で有意に活性化され（P = 0.04）（図4d）、結腸内のLPSの濃度は含有量の増加でもこれが確認されました（図4e）。
結腸 IDO1 アップレギュレーションとその後の血清 Trp-Kyn 代謝障害におけるプロテオバクテリアの増殖の病原性の役割をテストするために、HFD マウスの糞便から大腸菌指標菌株を単離し、それらを in vitro で濃縮しました (> 1 × 108 CFU/ml)。細菌を標準的な食餌を与えたマウスに移植します（図4f）。大腸菌を 3 日間経口投与すると、標準的な食餌を与えたマウスの結腸内腔に定着することに成功しました (CE.coli)。大腸菌の増殖により、腸管腔内のLPS濃度（ P < 0.001）（図4g）および結腸組織内のIOD1の発現（ P < 0.001）（図4c、h）が大幅に増加しましたが、Kyn経路は血清中でも上方制御されました（図4i）。これらの結果は、HFD 誘発性の Trp-Kyn 代謝障害におけるプロテオバクテリアの増殖のプライミングの役割を強調しています。さらに、経口バイオアベイラビリティが非常に低い不可逆的な IDO1 阻害剤であるパルマチンを標準食を与えたマウスに投与し、末梢 Trp-Kyn 代謝 (C-Pal) に対する結腸 IDO1 の優位性を調査しました。いくつかの研究では、パルマチンが大腸菌などのグラム陰性菌に対して阻害効果があることが示されています。したがって、高脂血症マウスから単離された大腸菌の指標菌株をマウスに投与した場合、パルマチンは中止する必要があります（図4f）。CE.coli マウスと同様に、パルマチンの晩期効果は C-Pal マウスの結腸における大腸菌定着に影響を与えませんでした (図 S5a)。一方、我々の結果は、パルマチンの経口投与がC-Palマウスの結腸IDO1を有意に阻害し（ P < 0.001）（図4c、h）、血清Kyn経路を阻害したことを示しました（図。マウスのLPS濃度はそれよりも高かった）チャウマウスにおける（図4g）。上記の結果に基づいて、我々は、プロテオバクテリアの過剰増殖が結腸におけるIDO1の上方制御を引き起こし、HFDによって誘発される末梢Trp-Kyn代謝の調節不全に決定的な役割を果たしていると結論付けた。
図 4 結腸細胞におけるインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ 1 の過剰活性化は、腸内細菌叢の異常によって引き起こされる末梢 Trp-Kyn 代謝の調節不全を媒介します。結腸細胞における HFD によって変化したトランスクリプトームを示すボルケーノ プロット (グループあたり n = 3)。b Trp 代謝ゲノムの濃縮（左）と関与する遺伝子のヒートマップ（右）を示すゲノム濃縮解析（GSEA）（グループあたり n = 3）。d リポ多糖類 (LPS) 誘発性炎症に関与する遺伝子の濃縮されたゲノム (左) とヒートマップ (右) (グループあたり 3 つ)。f 大腸菌（E.coli）指標株をHFDマウスの糞便から単離し、in vitroでの細菌移植によって濃縮して、HFD誘発性Kyn経路調節不全（CE.coli）の因果効果におけるプロテオバクテリアの増殖の役割を確認しました。Kyn 経路の大腸菌媒介上方制御における結腸 IDO1 の中心的な役割を調べるために、大腸菌 (C-Pal) を投与する前に、マウスにパルマチンを投与して結腸 IDO1 を枯渇させました。h 結腸における IDO1 活性 (3 匹のマウスからの 9 切片)。i 大腸菌移植は血清 Kyn 経路を上方制御しましたが、これはパルマチンでの前処理 (グループあたり 6 切片) によって逆転しました。
⑤ HFDは大腸細胞のミトコンドリア機能を損傷する
宿主由来の呼吸基質へのプロテオバクテリアの接近可能性の増加
HFDによって破壊された結腸細胞のミトコンドリアは、プロテオバクテリアに対する宿主由来の呼吸基質の接近を促進する
結腸細胞の代謝は結腸微生物叢の形成に重要です。そのようなメカニズムの 1 つは、宿主が結腸内腔への酸素と硝酸塩の供給を制限し、発酵に特化した偏性嫌気性菌の増殖を促進するというものです。次に、偏性嫌気性菌からの酪酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ (PPAR-γ) を活性化し、結腸細胞内の短鎖脂肪酸 (SCFA) のミトコンドリア β 酸化を促進して、エネルギー代謝を維持するためのアデノシン三リン酸 (ATP) を生成します。結腸組織の転写プロファイルの重大な変化（図4aおよびS4a）を考慮すると、HFD誘発性結腸細胞の機能不全がプロテオバクテリアの過剰増殖の理由の1つである可能性があると推測しました。酪酸生成細菌の数の減少（図2e、f）と一致して、HFDを持続させると結腸酪酸濃度が大幅に減少し（P < 0.01）（図5a）、酪酸は結腸上皮細胞の70％以上を提供しました。のエネルギー。同時に、高脂肪食を与えたマウスの結腸細胞における長鎖および超長鎖脂肪酸の代謝プロセスの増加に気づきました（図S6a–b）。これまでの研究では、長鎖脂肪酸のミトコンドリアβ酸化により、FADH2 または NADH を介して呼吸鎖に入る電子の比率が増加し（脂肪酸が長いほど比率が高くなります）、活性酸素種のレベルが高くなることが示されています（ ROS) の生成により、ミトコンドリアの機能が損なわれます。結腸細胞における酸化ストレスに対する反応の増加（図S6c）と一致して、HFDマウスの結腸組織ではミトコンドリア機能が損なわれ、ミトコンドリア遺伝子発現（図5b）と酸化的リン酸化（図5c）が減少しただけでなく、 ATPレベル（ここまでの図。
結腸細胞では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化により酸素が消費されて結腸上皮の低酸素状態が維持され、結腸内腔の嫌気性が維持され、腸内細菌科などの通性種の嫌気性細菌の増殖が抑制されながら偏性嫌気性菌の優勢が促進されます。HFDにおけるミトコンドリア生体エネルギーの障害に応答した結腸上皮の酸素化を調査するために、外因性低酸素マーカーであるピモニダゾールを使用して結腸上皮の低酸素状態を観察しました（図5d）。ピモニダゾール染色により、HFD処理マウスでは結腸上皮の低酸素症が消失したことが明らかになり（図5e）、腸内のプロテオバクテリア門の増殖を調節する主要な因子である管腔酸素の利用可能性の増加が示唆されました。酸素濃度の増加により、結腸細胞の生理的低酸素状態が破壊されました（図5g）。これは、細胞代謝やバリア機能や免疫などのさまざまなプロセスの適応にとって重要です。結腸の重要な免疫機能は、高度にグリコシル化され水和した粘液層であり、アッカーマンシアなどの腸内微生物叢に栄養源を提供します。腸分泌ムチン-2（MUC2）の免疫蛍光によって明らかになったように、上皮酸素化の増加と一致して、持続的なHFDは結腸粘液生成を抑制しました（図S7a）。
ミトコンドリアの生体エネルギーの障害により、好気的条件下であっても、結腸細胞の代謝が解糖代謝に移行し（図5h）、高い乳酸放出、低い酸素消費、および硝酸塩合成の増加を特徴とします。HFD マウスの結腸代謝の再プログラミングを調査するために、非標的メタボロミクス研究が実施されました。PCAの結果は、ChowマウスとHFDマウスの代謝プロファイルがかなり異なることを示しました（P = 0.006）（図5i）。結腸RNA配列決定の結果（図4b、5g、hおよびS6a-b）と一致して、qMSEAは、HFDによって変化した結腸代謝産物（n = 554、P <0.05）が脂肪酸代謝、β酸化に関与していることを明らかにしました。超長鎖脂肪酸、Trp代謝、および好気性解糖の特徴的な現象であるヴァールブルグ効果（図5j）。同時に、HFDマウスの結腸内容物中の乳酸濃度の有意な増加（P < 0.01）（図5k）、および結腸組織中の硝酸塩濃度の有意な増加（P < 0.001）（図5l）を検出しました。 ）。宿主由来の硝酸塩は、腸内細菌科などのいくつかの細菌によって嫌気呼吸のための電子受容体として使用され、ATP が生成されます。細菌が最大の自由エネルギーを利用する酸化還元反応が優勢であり、これによって、どの代謝細菌集団が生息地の微生物群集を支配できるかが決まります。これらの結果は、HFD 誘発性のミトコンドリア損傷とその後の結腸細胞代謝の再配向が、HFD 誘発性腸内毒素症の潜在的なメカニズムとして、プロテオバクテリアの呼吸基質へのアクセス可能性を高めることを示唆しています。
図 5 HFD はミトコンドリア機能を破壊し、結腸細胞の代謝の方向転換を引き起こします。a HFD は結腸内容物の酪酸塩濃度を減少させました (グループあたり n = 6)。HFD はミトコンドリア遺伝子発現 (b) およびミトコンドリアの酸化的リン酸化 (c) を阻害しました。e 結腸切片のブラインドスコアリングによるピモニダゾール染色の定量化（マウス3匹、n = 9）。f 結腸組織中のアデノシン三リン酸 (ATP) 濃度 (グループあたり n = 8)。g HFD は、結腸組織における HIF-α 媒介上皮低酸素症を下方制御します。hHFD は、結腸組織における短鎖脂肪酸 (SCFA) 代謝の解糖への移行を誘導します。iPCA を使用して、HFD マウスと Chow マウスの結腸メタボローム データの比較を評価しました (グループあたり n = 6)。j HFD によって妨害された結腸の代謝経路は qMSEA 法を使用して特定され、上位 30 の経路が示されています。HFD は結腸内容物中の乳酸塩 (k、n = 6) と結腸組織中の硝酸塩 (l、n = 8) を増加させました。
⑥ 大腸ミトコンドリア機能のリモデリング
腸内フローラの不均衡によって引き起こされるTrp-Kyn代謝異常を軽減する
結腸ミトコンドリア生体エネルギーの再構築により、腸内細菌叢異常によるTrp-Kyn代謝の調節不全が軽減された
結腸細胞ミトコンドリアの機能不全とプロテオバクテリアの過剰増殖との因果関係を確認するために、標準的な食餌を与えたマウスをPPAR-γアンタゴニストGW9662で処理して、結腸細胞ミトコンドリアの酸化的リン酸化（C-GW）を阻害した（図6a）。HFDマウスでの観察と一致して、C-GWマウスではATP濃度が減少し（図6c）、結腸組織上皮の酸素化（図6b）と硝酸塩生成（図6d）が増加しました。さらに、16S rRNA分析により、GW9662による結腸ミトコンドリア生体エネルギーの阻害により、プロテオバクテリアの存在量の増加とデスルフォビブリオおよび腸内細菌科の過剰増殖を特徴とする腸内細菌組成が変化したことが明らかになりました（図6f、g）。一方、結腸のIDO1アップレギュレーション（図6h）とKyn経路の強化を特徴とする血清代謝障害（図6i、j）もC-GWマウスで観察され、結腸のミトコンドリア機能不全が腸内細菌叢の調節不全に重要な役割を果たしていることが示唆されました。その後のTrp-Kyn代謝異常。
細菌発酵した酪酸塩が結腸内容物中で減少し（図5a）、結腸細胞のエネルギー代謝が長鎖および超長鎖脂肪酸のβ酸化に移行することを考えると（図5jおよびS6a-b）、結腸細胞における塩リモデリングミトコンドリア生体エネルギーが、HFD誘発性のTrp-Kyn代謝調節異常を軽減できるかどうかを調査したいと考えました。この目的を達成するために、HFD マウスに飲料水に酪酸塩を加えたものを 4 週間与えました (H-Buy) (図 6a)。HFDマウスでは、酪酸補給により結腸上皮細胞の低酸素症（図6b）とミトコンドリア活性（図6c）が回復し、結腸組織における硝酸塩の生成が減少しました（図6d）。プロテオバクテリア門による呼吸電子受容体の利用の減少と一致して、H-BuyマウスはHFDマウスと比較して異なる細菌プロファイルを示しました（図6e、f）、特にLPS産生細菌の数の減少（図6e、f）。 6g). 、酪酸塩が腸内細菌叢に有益な効果を持っていることを示唆しています。さらに、HFDマウスと比較して、H-Buyマウスは結腸IDO1発現が低く（図6h）、Kyn経路が下方制御されていました（図6j）。総合すると、これらの結果は、全身の Trp-Kyn 代謝バランスを維持するための腸内微生物叢と結腸細胞の間の相互作用の重要性を改めて強調します。
図 6. 結腸のミトコンドリア機能不全によって引き起こされる腸内細菌叢の異常により、全身の Trp-Kyn 代謝が破壊されます。結腸ミトコンドリア機能不全と Trp 代謝 (C-GW) の関係を研究するために、標準食を与えたマウスに GW9662 を投与しました。結腸ミトコンドリア生体エネルギーのリモデリングが全身の Trp-Kyn 代謝に及ぼす有益な効果を実証するために、高脂肪食を与えたマウスに飲料水 (H-Buy) に含まれる酪酸塩を与えました。b 結腸上皮細胞の酸素化はピモニダゾール (赤色) によって測定されました。核をDAPI（青）で対比染色しました（3匹のマウスからの9切片）。結腸組織中の ATP (c) および硝酸塩 (d) の濃度 (グループあたり n = 8)。e 16S 配列決定によって決定された腸内細菌叢との類似性を示す PCoA。f 細菌門の相対的な存在量。h マウス結腸切片における IDO1 (緑色) の蛍光免疫染色。iPCA は血清代謝プロファイルを示します。j Kyn 経路に関与する血清代謝物 (グループあたり n = 6)。
- 議論 -
横断研究では、西洋型の食事には、Kyn 経路の上方制御と Trp の枯渇を特徴とする異常な Trp 代謝が伴うことが示されました。最近の証拠は、脂肪細胞における過剰発現された IDO1 が、HFD のげっ歯類モデルにおける過剰な Kyn の原因であると考えられることを示唆しています。同様に、これまでの研究のほとんどは、肝臓、筋肉、脂肪細胞などのIDO1を特異的に発現する組織に焦点を当ててきたが、食事に関連するTrp代謝異常における腸内細菌叢の役割についてはあまり研究されていない。蓄積されている証拠は、腸内微生物叢が食事に関連した慢性疾患やメタボリックシンドロームの中心的なメディエーターであることを示しています。この研究では、HFDが結腸細胞のミトコンドリアの生体エネルギーを損ない、プロテオバクテリアの増殖を促進し、その後結腸細胞の炎症反応とその後のIDO1発現を上方制御し、最終的に全身性のTrp-Kyn代謝障害を引き起こすことを実証しました。以下では、これらの発見が、食事によって乱れたTrp代謝における腸内細菌叢と結腸細胞の相互作用の中心的な役割とその根底にあるメカニズムについての理解をどのように広げるかについて議論します。
一般に、食事から得られる Trp のうちタンパク質合成に使用されるのは 1% 未満で、95% 以上が Kyn 経路を通じて代謝されます。Kyn 経路において組織特異的に発現する律速酵素は、IDO1 とトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ (TDO) であり、最もよく研究されている 2 つの酵素です。TDO は腸内では発現されないため、ここでは説明しません。さらに、IDO1 の発現パターンは病理学により関連しています。たとえば、炎症性腸疾患や結腸直腸がん患者の結腸組織では、IDO1 の高発現が見られることがよくあります。場合によっては、炎症後に付随して Kyn が増加することもあり、Kyn は免疫抑制剤であると考えられます。しかし、研究者らはまた、外因性Kynをマウスに注射しても炎症性微小環境は軽減されず、逆にインスリン抵抗性を悪化させることも発見し、循環Kynの増加が個体の健康に悪影響を与えることを示唆している。これらの発見は、Kyn とその代謝産物がさまざまな病理学的状態において複雑な役割を果たしていることを示唆しています。しかし、Trp-Kyn 経路の異常とヒトの病気との関連性は広く受け入れられています。CNS は循環から Kyn の約 60% を取り込むため、多くの場合炎症によって引き起こされる末梢 Kyn 経路の機能亢進により、CNS 障害が開始または悪化する可能性があります。Kyn は通常、ヒドロキシル化されて 3-HK になり、さらにキノンに変換され、神経毒性を引き起こします。異常な Kyn 代謝が人間の健康に悪影響を与えることは十分に確立されていますが、末梢 Kyn の異常な増加の原因は依然として解明されていません。
超加工食品やコンビニエンス製品などの西洋式食事の消費量の増加は、今日の西洋化社会における死亡の 80% 以上の原因となっている非感染性疾患の発症に関連しています。長期にわたる西洋式の食生活は、血中脂質の病理学的変化、メタボリックシンドロームの誘発、免疫系の過剰活性化を通じて生理学的バランスを破壊する可能性があります。組織特異的および全身性の免疫応答が、体のバランスを維持するための中核であると考えられている代謝制御と高度に統合されていることが、ますます多くの研究で示されています。軽度の慢性炎症は IDO1 活性化に寄与すると考えられています。一方、Kyn 経路の過剰活性化は、炎症条件下での病理学的発症にも関連しています。食事関連の病気が腸内微生物叢の異常と関連しているという証拠が増えています。主にヒトの結腸に存在する共生腸内微生物叢は、宿主と微生物の相互作用、組織と免疫のバランス、および個人の全体的な生理機能を維持するために、継続的な障壁と制御機構を必要とする、可変かつ複雑なシステムです。腸内微生物叢に影響を与えるさまざまな要因の中でも、食物摂取と食習慣は微生物叢の構成と機能に大きな影響を与えます。マウスで高密度リポタンパク質食を継続すると、病原性細菌（プロテオバクテリア）の異常増殖と宿主に対する有益な細菌の減少による腸内細菌叢の異常が引き起こされました（図2c-f）。無菌マウスや FMT など、微生物と宿主の相互作用を研究する技術の開発により、病気の進行における腸内微生物叢の因果関係を研究するためのツールが提供されています。HFDマウスからFMTを受けた標準的な食餌を与えられたマウスではTrp-Kyn代謝が妨げられましたが（図3g、h）、抗生物質カクテルで処理されたHFDマウスではTrp-Kyn代謝が廃止されました（図3i）。これらの結果は、HFDによって誘発されるTrp-Kyn代謝の調節不全における腸内細菌叢の中心的な役割を初めて実証した。機構的には、異常微生物叢は、Toll様受容体（TLR）を介したシグナル伝達の変化などのいくつかの機構を通じて腸粘膜免疫系を刺激し（図4d、e）、一方で内腔への粘液放出を減少させます（図S7a）。これらの要因は次に、バリアの完全性の破壊と腸免疫バランスの調節不全を引き起こし、結腸IDO1発現の上方制御と末梢Kyn濃度の増加につながります（図4b、c、および7b）。
動物モデルは、結腸細胞の代謝が制御スイッチとして機能し、腸内微生物叢のバランスと腸内細菌叢の異常の間のギャップを埋めることを実証しました（図7a）。蓄積されている証拠は、HFD がマイクロバイオームの宿主制御を破壊し、腸内共生細菌叢の構造変化を引き起こすことを示唆しています。私たちの結果は、持続的なHFDが、肥満患者の腸内細菌叢の特徴であるバクテロイデス/ファーミクテス比を乱すことを示しました（図2d）。結腸嫌気性細菌は、未消化の食物繊維を発酵生成物に変換し、結腸細胞に直接吸収され、その後ミトコンドリアで酸化され、上皮細胞の酸素消費量が増加し、上皮細胞が生理的低酸素状態に置かれます（図5d）。細菌発酵の代謝産物の中で、酪酸は結腸細胞の主なエネルギー源 (70% 以上) であり、PPAR-γ を活性化し、ミトコンドリアの β 酸化と酸素消費を促進します。低レベルの細胞内酸素濃度は、プロリルヒドロキシラーゼとHIF阻害因子を阻害してHIF-1αを維持し、HIF-1αを核に移行させます。これは腸上皮代謝とバリア機能の調節に関連しています（図5jおよびS7a）。さらに、上皮の低酸素は結腸内腔への酸素の拡散を制限し、結腸内腔の嫌気性環境をサポートし、腸内細菌叢における有益な嫌気性細菌の優勢を促進します（図7a）。これらの洞察は、結腸細胞の代謝による腸内細菌叢の形成におけるミトコンドリア生体エネルギーの重要な役割を示しています。
本研究では、持続的な高周波破壊により結腸細胞の長鎖および超長鎖脂肪酸のβ酸化が増加することに気づきました（図5jおよびS6a-b）。酸素ラジカルの形成はミトコンドリア内のβ酸化を伴い、ミトコンドリア呼吸の基質によって決定されます。Dave は、FADH2 または NADH を介して呼吸鎖に入る電子間の比 (F/N 比) がミトコンドリアにおける ROS 形成の重要な決定要因であるという速度論モデルを提案しました。グルコースの酸化中、この比は低くなります (0.2) が、パルミチン酸などの長鎖脂肪酸 (C 原子 16 個) の F/N 比 (15/31) は 0.48 です。ROSの蓄積によって引き起こされる酸化ストレスは、結腸上皮細胞のミトコンドリアの生体エネルギーを損ないます（図5b、c、f）。ミトコンドリアの酸素消費は結腸表面の生理的低酸素状態を維持するため、HFDが持続するとミトコンドリアの機能が損なわれて結腸上皮の酸素化が増加し（図5d）、それによって結腸内腔への酸素供給が増加し、プロテオバクテリアの増殖が促進されます。同時に、結腸上皮細胞におけるミトコンドリア活性の低下は、プロテウスの電子受容体としても機能する硝酸塩の放出を誘導しました（図5l）。特に、持続的なHFDは結腸にデスルフォビブリオを豊富にしました（図2e、f）。デスルフォビブリオは通常嫌気性条件下で成長し、低レベルの空気曝露に耐えることができます。Desulfovibrio の重要な特徴は、呼吸のための電子供与体として乳酸を使用する能力です。結腸内のミトコンドリア機能の障害により、結腸細胞は酸化的リン酸化から嫌気性解糖への移行を引き起こし、これは低酸素消費と乳酸の生成および分泌の増加を特徴とし（図5kおよび7b）、デスルフォビブリオの拡大を裏付けました。Desulfovibrio は、LPS の生成に加えて、硫酸塩を使用して硫化水素を生成することもできます。興味深いことに、HFD マウスには、連鎖球菌やヘモフィルス ビスポルムなどの他の硫化水素生成菌も豊富に含まれていました (図 2f)。高レベルの硫化水素は細胞毒性があり、結腸の炎症を引き起こす可能性があることが報告されています。結腸細胞におけるミトコンドリアの生体エネルギーの障害と、HFDによる末梢Trp-Kyn代謝の調節異常との間の因果関係は、PPAR-γアンタゴニストGW9662を用いて標準的な食餌を与えたマウスにおいて結腸ミトコンドリアβ酸化を阻害することによってさらに確認された（図6）。
抗生物質治療は酪酸を生成する腸内細菌集団を枯渇させ、それによって結腸上皮の代謝を混乱させます。抗生物質治療の結果の研究により、腸内細菌叢を不安定にするメカニズムの最初の理解が得られます。結腸の代謝における酪酸の維持役割を考慮すると、結腸細胞のミトコンドリア呼吸における長鎖脂肪酸への移行が結腸の酪酸の減少の原因である可能性があると我々は提案する。同時に、研究者らは、抗生物質で治療したマウスに植物繊維が豊富な食事を与えるか、酪酸の下流経路を活性化する（つまり、5-アミノサリチル酸などのPPAR-γアゴニストを使用する）ことによって、結腸の表面が再構築されることを発見した。生理的低酸素状態。以前の研究と一致して、飲料水に酪酸を補給すると、結腸上皮の低酸素状態が大幅に回復し、硝酸塩の生成が減少し、それによってプロテオバクテリアの存在量が減少し、結腸のIDO1発現と末梢のTrp-Kyn代謝の抑制に寄与しました（図6）。 。
図 7 末梢性 Trp-Kyn 代謝障害を引き起こす HFD のメカニズムの模式図。a 健康な腸では、腸内細菌叢は、結腸細胞の代謝を維持するために繊維を酪酸などの発酵産物に変換する偏性嫌気性細菌によって支配されています。b HFD が持続すると、結腸の酪酸濃度が低下し、結腸細胞内の長鎖および超長鎖脂肪酸の β 酸化が促進され、それによってミトコンドリアの生体エネルギーが損なわれ、結腸細胞の代謝再プログラミングが引き起こされ、プロテオバクテリアの増殖が可能になります。細菌由来の LPS は結腸免疫反応を刺激し、IDO1 媒介 Kyn 経路を上方制御します。
参考文献:
Sun、P.、Wang、M.、Liu、YX。他。高脂肪食によって乱れた腸内微生物叢と結腸細胞の相互作用は、末梢のトリプトファン-キヌレニン代謝の調節不全に寄与します。マイクロバイオーム 11、154 (2023)。https://doi.org/10.1186/s40168-023-01606-x
- 第一著者 -
ンワフ
獣医学部
スン・ペンハオ
博士課程候補者
最初の著者: Sun Penghao 氏は、ノースウェスト A&F 大学獣医学部の博士課程の学生で、主に食事と腸内細菌叢の相互作用が宿主の健康に与える影響に焦点を当てています。現在、彼は筆頭著者および共同筆頭著者として、Microbiome、Theranostics、Journal of Affective Disorders、および Stress Biology に関連論文を発表しています。
ンワフ
獣医学部
王夢麗
博士課程候補者
共筆著者: Wang Mengli 氏は、ノースウェスト A&F 大学獣医学部の博士課程の学生で、主にプレバイオティクスで宿主の共生植物相を制御することによる神経疾患の改善に焦点を当てています。現在、彼は筆頭著者および共同筆頭著者として、Microbiome、Theranostics、Journal of Affective Disorders、および Stress Biology に関連論文を発表しています。
- 対応する著者 -
ンワフ
趙山廷
趙山廷（Zhao Shanting）、男性、1964年9月山東省高清県生まれ、ドイツ人医師、西北農工大学「法事学者」特別教授、博士指導教員、西北農工大学図書館司書、「陝西省の革新人材」特別専門家長期プロジェクトのために、四川省の著名な専門家である「天府奨学生」の第一陣は、国家林業草地局袁宝峰工程技術研究センターの副所長である。現在、西北農工大学華僑連盟副会長、源宝峰科学研究産業化発展研究センター副所長、杜仲研究所副所長、中米食品安全センター副所長、陝西省酵素基準副所長を兼任。委員会等 彼はかつて、ドイツのフライブルク大学の助教授、ハンブルク大学の分子神経科学センター (ZMNH) の研究者、そして蘭州大学の「翠英学者」の特別教授を務めていました。彼は現在、CPPCC 陽陵地区の会員、中国動物福祉・健康繁殖学会常務理事、中国動物解剖学・組織発生学理事、アメリカ神経科学学会会員、ヨーロッパ神経科学アカデミー、ドイツ解剖学会会員、中国神経科学アカデミー会員、中国解剖学会会員、陝西省自然医学協会常務理事。発生生物学および神経生物学の国際的に有名な学術雑誌「Development」、「Journal of Neuroscience」、「European Journal of Neuroscience」、「Journal of Comparative Neurology」、「Neuroscience」の査読者。
ンワフ
朱暁燕
朱暁燕（Zhu Xiaoyan）、女性、内モンゴル自治区多崙出身、中国共産党員、医師、准教授、博士指導教員。中国畜産獣医学会の動物解剖学、組織学、発生学支部、中国神経科学協会、米国神経科学アカデミー、米国畜産学会、陝西省自然医学会の会員、陝西省薬理学の生化学・分子薬理学委員会の会員社会。中国国家自然科学財団生命科学部門のコミュニケーション審査専門家、および教育省の学位論文のコミュニケーション審査専門家。「Journal of Neuroinflammation」、「Journal of Neurochemistry」、「Frontiers in Pharmacology」およびその他のジャーナルの査読者。
西安医科大学
チャイ・シュエジュン
Chai Xuejun、女性、1968 年 7 月生まれ、ドイツ系中国人、ドイツの「Martini Medical Talent Award」受賞者、四川省広原海志労働基地の特別専門家、中国のハイレベル人材による長期革新プロジェクトの候補者陝西省、陝西省の特別専門家、西安医科大学の人体解剖学、組織学、発生学の教授。西安医科大学の重点分野構築プロジェクトの学術的バックボーン。新疆医科大学臨床医学学士、産婦人科修士、ドイツ・フライブルク大学神経生物学博士、ドイツ・ハンブルク大学博士研究員、上級研究員、研究グループリーダー。ドイツ研究財団 (DFG) の 7 つの科学研究プロジェクトを主催し、参加しました。中国帰国後、陝西省重点指導計画の特別プロジェクト、陝西省自然科学基礎研究計画の一般プロジェクト、西安医科大学の人材活性化計画のプロジェクト、および数々のイノベーション基金に承認された。大学生。『Nature Protocols』、『J Neurosci』、『Cerebral Cortex』、『Development』などの神経生物学・発生生物学の世界的に有名な学術雑誌をはじめ、筆頭著者10編、責任著者4編の合計37編の学術論文を出版。は 30 件の SCI 論文を発表しており、その半数以上が中国科学院の第 1 地区と第 2 地区に掲載されており、累積インパクトファクターは 120 ポイントを超えています。脳の発達メカニズムや関連疾患の研究において高い評価と影響力を持ち、国内外の学会に招待され、学会報告を行っている。「神経エネルギー学、栄養学、脳の健康のフロンティア」のゲスト編集者、「大脳皮質」と「発達」の評論家、アメリカ神経科学アカデミー会員、ヨーロッパ神経科学アカデミー会員、ドイツ解剖学会会員、中国アカデミー会員神経科学、陝西省薬理学会専門委員会委員、陝西省脳疾患分子医学専門委員会委員、陝西省自然医学協会第一評議会副事務局長。
あなたも好きかも
iMeta の紹介 引用度 の高い論文 高価値描画画像 GP ネットワーク解析 iNAP
iMeta Web ページツール 代謝 MetOrigin 明治雲乳酸性化予測 DeepKla
iMeta レビュー 腸内細菌叢 植物 フローラ 口腔 フローラの タンパク質構造予測
10000+:細菌分析 赤ちゃんと猫と犬の 梅毒 ラプソディ 抽出 DNA が Nature に掲載
一連のチュートリアル:マイクロバイオーム入門 Biostar マイクロバイオーム メタゲノム
専門スキル：学術チャート、 高得点論文 、ライフレター収集 に欠かせない人材
記事を読む:メタゲノム寄生虫の 利点の 進化ツリーに 必要なスキル:質問し 、 エンドノートを検索する
16S機能予測 PICRUSt FAPROTAX Bugbase Tax4Fun
後ろに書いてある
読者がコミュニケーションを図り、科学研究上の困難を迅速に解決できるようにするために、国内外の 6,000 人以上の研究者が参加する「メタゲノム」ディスカッション グループを設立しました。あなたをグループに参加させるには、編集長の WeChat メタゲノミクスを追加してください。また、「名前-単位-研究方向-タイトル/学年」を必ずメモしてください。上級専門職の場合は身元を明記してください。協力と交流を目的とした国内外の微生物 PI グループもあります。技術的な問題について助けを求めるには、まず「エレガントに尋ねる方法」を読んで問題の解決方法を学びます。グループ ディスカッションで問題が解決しない場合は、問題について個人的にチャットせず、仲間を助けてください。
クリックすると原文が読めます、最新記事ディレクトリにジャンプして読めます