内容の概要:医薬品のインクジェット印刷は、医薬品を製造するための非常に柔軟でインテリジェントな方法です。関連するレポート統計によると、この分野の市場規模は近い将来に指数関数的な成長を示すと予想されています。これまで、適切なバイオインクをスクリーニングする方法は時間と労力がかかり、医薬品インクジェット印刷の分野における大きな課題の 1 つでした。この問題を解決するために、International Journal of Pharmaceutics: X は、機械学習モデルを使用してインクの印刷適性を予測し、予測精度が 97.22% であるという研究結果を発表しました。
キーワード：インクジェットプリント 3Dプリント ランダムフォレスト
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新華社が2022年に発表した報告書によると、新薬の開発サイクルは通常10～15年で、設備投資は約10～20億米ドルだが、技術の進歩と反復は非常に遅く、特に最も成熟した医薬品の場合はそうである。医薬品分野における剤形の開発. 固体剤形を例に挙げます. 過去 100 年間、破壊的な技術は存在せず、その製造とマーケティングは依然として、医薬品有効成分の安定性、放出動態、およびバイオアベイラビリティ。
従来の製薬方法は単一製剤の大規模生産には適していますが、初期の臨床試験では通常、患者への最良かつ最も安全な用量を決定するために薬物の用量漸増研究が実行されます。方法は適用されません。
3D プリンティングは、その高い柔軟性とデジタルで連続的な生産プロセスにより、医薬品の設計、製造、使用において上記の障害をある程度まで遅らせたり、克服したりすることができます。
中でも医薬品インクジェット印刷は、印刷をデジタルで制御できるだけでなく、投与量の制御や自由な設計などのメリットもあり、個別化された薬剤送達が可能となります。医薬品インクジェット印刷では、インクの特性と印刷効果の最適化が常に研究の焦点となってきました。これまで研究者は、インクの印刷適性を予測するために Oneszog 数を使用していました。しかし、この伝統的な予測方法は不正確であることがよくあります。
最近、サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学のパオラ・カルー・センラ氏やユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのジュン・ジエ・オング氏などの研究者は、生物学的インクの印刷適性を予測するための機械学習モデルのアプリケーションを先駆的に開発し、予測率の向上に成功しました。この研究は、「機械学習を使用した医薬品インクジェット印刷の結果の予測」というタイトルで「International Journal of Pharmaceutics: X」ジャーナルに掲載されました。
図1：研究結果は「International Journal of Pharmaceuticals: X」に掲載されました
用紙のアドレス:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257
実験概要
オーネゾルゲ数は、流体力学で粘性力、慣性力、表面張力の関係を測定するために使用される無次元数であり、主にインクの印刷適性を予測するために使用されます。印刷可能な配合では、インクは一般に 0.1 < Ohnesorge < 1、つまり 1 < Z < 10 (Z 値は Ohnesorge の逆数) の場合に印刷可能であると見なされます。ただし、多くの例外的なケースでは、Z > 10 のインクは印刷可能です。
図 2: 印刷可能な配合 Z と Ohnesorge のヒストグラムと箱ひげ図
図 1 に示すように、この研究での印刷可能なインク配合物の Z 値の範囲は 1 ～ 62.2 であり、Z 値が 10 を超えるインク配合物のセットが 68 セットありました。Z 値のみに基づいて印刷適性を予測するのは正確ではないことがわかります。印刷適性予測の精度を向上させるために、研究者らは機械学習モデルを使用し、いくつかの異なるモデルのパフォーマンスを比較しました。
実験手順
データセット
この研究データセットには、Google Scholar、PubMed、Web of Science、PubChem、Handbook of Pharmaceutical Excipients (9th ed.) から収集された、2000 年 5 月から 2022 年 2 月までに発行された 75 件の英語文献の研究結果が含まれています。また、2 種類の内部レシピ情報。最終的に、データセットには合計 687 のレシピが含まれています。このうち、印刷可能な数式は 636 種類で全数式の 92.6% を占め、印刷できない数式は 51 種類で 7.4% を占めています。
データ セットには、インクジェット印刷プロセスに関連するパラメーター情報が含まれており、特定の変数を次の図に示します。
表 1: 印刷時の変数
モデル開発
この研究では、研究者らは人工ニューラル ネットワーク (ANN)、サポート ベクター マシン (SVM)、ランダム フォレスト (ランダム フォレスト、RF) の 3 つの機械学習モデルを開発し、それらのコーエンのカッパ係数 (コーエンのカッパ係数、カッパ) を計算しました。決定係数 (決定係数、R²) と平均絶対誤差 (平均絶対偏差、MAE) を比較して、最良の予測モデルを取得しました。同時に、実験中、研究者らはモデル、機能セット、ハイパーパラメータの組み合わせも調査しました。
※ kappa : kappa は一貫性をテストするための指標であり、分類の効果を測定するためにも使用でき、モデルの予測結果が実際の分類と一致しているかどうかを検出できます。その値の範囲は -1 から 1 で、通常は 0 より大きくなります。1 は完全な一貫性を表し、0 はランダムな一貫性を表し、-1 は完全な不一貫性を表します。
* R² : 決定係数、決定係数、決定係数とも呼ばれるこの指標は、合計偏差の二乗和の分解に基づいており、回帰の適合度の尺度を示すために使用されます。観測データに式を適用します。決定係数が大きいほど、観察されたデータへの適合性が高く、決定係数が小さいほど、適合性は悪くなります。
* MAE: 平均絶対誤差は、平均絶対偏差とも呼ばれ、予測値と観測値の間の絶対誤差の平均値を表すため、実際の予測誤差の大きさを正確に反映できます。値の範囲は [0,+∞) で、予測値が実際の値と完全に一致する、つまり完全なモデルの場合は 0 に等しく、値が大きいほど誤差が大きくなります。
ハイパーパラメータの調整
プリンタブルインクは吐出は可能ですが、サテライト滴が発生する場合があり、この形状が印刷ムラの原因となるため、インクの品質を評価する重要な指標となります。同時に、インク中の薬剤が不足すると印刷された薬剤でも治療効果が得られないため、インク中の薬剤の含有量も品質を評価する重要な指標となります。したがって、この研究のモデルは、インクの印刷適性を予測することに加えて、印刷可能なインクの品質とインク内の薬剤投与量を予測するためにも使用されました。
これら 2 つの異なる側面を予測する実験において、研究開発担当者はモデルのハイパーパラメータを最適化しましたが、その中で初期状態のモデルのデフォルトのハイパーパラメータは次のとおりです。
表 2: モデルのデフォルトのハイパーパラメータ
ハイパーパラメータは、機械学習アルゴリズムで手動で設定する必要があるいくつかのパラメータです。通常、ハイパーパラメータの値はモデルのパフォーマンスと汎化能力に大きな影響を与えます。ハイパーパラメータ チューニング (またはハイパーパラメータ最適化) は、特定の方法を通じて最適なパラメータの組み合わせを自動的に見つけるプロセスです。研究者らはまず各モデルの可能な値のセットを事前定義し、次にトレーニング セットに対して 5 分割相互検証グリッド検索を実行して最適なハイパーパラメータ値を決定し、最後に最適化された機械学習モデルをモデルに適用しました。お試しセット。
実験結果
インクの印刷適性を予測する場合、最適な予測モデルは RF モデルです。研究者らは、最適化された RF モデルの精度率が 97.22 パーセント、カッパ係数が 0.854 であり、このモデルが印刷適性の予測において非常に正確で信頼性が高いことを示していると指摘しました。
インク品質の予測、つまり印刷可能なインクがサテライト液滴を生成するかどうかを予測するという点では、最良の予測モデルは ANN モデルです。研究者らは、最適化された ANN モデルの精度率は 97.14%、カッパ係数は 0.74 であると指摘しました。ここで彼らは、カッパ係数が偶然正しい予測を得る可能性を考慮しているため、データセット (データセットの大部分は印刷可能な数式であり、印刷不可能な数式の割合は非常に小さい) は比較的小さくなるであろうことも強調しています。不均衡ですが、それでもモデルは A スコアを取得し、精度 1 は予測が信頼できることを示します。
医薬品インクジェット印刷の場合、薬剤投与量を予測するための最良の予測モデルは RF モデルです。ここで研究者らは、事前定義されたハイパーパラメータとマテリアル名によってグループ化された特徴セットが使用される場合、 RF モデルが最高のパフォーマンスを発揮し、残差データ セットの最小閾値が除去される場合、最良の予測モデルは ANN モデルであると指摘しました。図は、2 つのモデルの異なるデータセットのトレーニングを示しています。
図 3 に示すように、測定された薬物投与量の分布は両方のデータセットで同様でしたが、RF モデルのトレーニングに使用されたデータセットのサイズが大きく、薬物投与量が 2.5 ～ 5.0 mg (薬物注射) のデータの割合が比較的高かったです。インク印刷で使用される薬剤投与量の一般的な範囲）。したがって、ANN モデルのパフォーマンスは RF モデルよりわずかに優れていますが、最適化には RF モデルの方が適しています。モデルを最適化した後の RF モデルの R² は 0.800、MAE は 0.291 で、薬物投与量を ±0.291 mg 以内で予測できることを示しています。
図 3: トレーニング RF および ANN モデル データセットで測定された薬物投与量のプロット
要約すると、機械学習モデルは、印刷可能インクの印刷適性と印刷品質を予測でき、薬剤の投与量も予測できます。その中で、アルゴリズムと特徴セットが異なると、予測結果に異なる影響を与える可能性があります。
医薬品の 3D プリント: 業界のデジタル化を推進
3D プリンティングにより、医薬品開発の初期段階で柔軟性が向上し、いくつかのパラメーターを調整するだけで、医薬品の形状、サイズ、用量、放出などを簡単に変更できるため、臨床試験の進行が迅速化され、臨床試験の期間が短縮されます。新薬の上場サイクルの時期です。同時に、患者に合わせて正確な投与量を調整することで、個別化された医療を提供することもできます。
2015 年 7 月、アメリカの製薬会社 Aprecia は、てんかん治療用に 3D プリンティング技術で製造された処方薬 SPRITAM (レベチラセタム) インスタント錠を発売しました。これは、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された世界初の 3D プリント医薬品であり、医薬品の 3D プリントが現実になったことを示すとともに、3D プリント医薬品の研究の波を引き起こしました。それ以来、Aprecia は独自の利点に基づいて製剤技術プラットフォーム企業への変革に成功し、パデュー大学薬学部などの科学研究機関や大手多国籍製薬会社と積極的に協力して新薬の研究開発を推進しています。
中国に目を向けると、2015年に設立された南京三畳医学は、中国における3Dプリンティング医薬品分野のリーダーといえる。Triassic Medicine は、米国製薬業界の専門家および教育者である Cheng Senping 博士と Xiaoling Li 教授によって共同設立され、Chain 独自の 3D プリンティング技術プラットフォーム、同社が開発した 3 つの 3D プリンティング薬 - T19 (関節リウマチ用)、T20 （非弁膜症性心房細動患者における脳卒中や全身性塞栓症のリスクを軽減するなど）、T21（潰瘍性大腸炎の治療薬）は米国FDAにより臨床試験が承認され、臨床段階に入りました。
医薬品の 3D プリンティングがデジタル薬局の基盤を構築していることは間違いなく、その長期的な市場需要は大きく、将来性は有望です。Grandview Researchが発表したレポートによると、世界の医薬品3Dプリンティング市場は近い将来指数関数的な成長を示す可能性があり、2030年までに世界の医薬品3Dプリンティング市場は2億6,974万米ドルに達し、高齢化の進行により世界の医薬品3Dプリンティング市場は2億6,974万米ドルに達すると予測されています。間違いなく、個別化医療への巨大な窓が生まれます。近い将来、医薬品の 3D プリンティングがバイオ医薬品のビジネス環境を変えると考えられています。
参考リンク：
[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm
[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html
この記事は、HyperAI スーパー ニューラル WeChat パブリック プラットフォームで初めて公開されました~