En 2008, cuando Vicki Losick obtuvo su doctorado y se unió al Laboratorio de Drosophila del Instituto Carnegie para la Ciencia, el director del laboratorio anunció que quería que sus posdoctorados iniciaran nuevas áreas de investigación. Ella eligió un enfoque popular en ese momento: las células madre, células totipotentes que se diferencian en otros tipos de células, desempeñan un papel clave en el desarrollo embrionario y la renovación de los tejidos adultos. Losick se preguntó si también podrían ayudar en la reparación de heridas. Entonces ella y otro postdoctorado, Don Fox, se propusieron pinchar moscas de la fruta con una aguja fina, con la esperanza de documentar el rescate de las células madre.
En cambio, dos postdoctorados que trabajaban de forma independiente vieron que otras células cercanas a la herida se comportaban de manera extraña. Las células crecen y se preparan para dividirse mediante la replicación del ADN. Luego se detiene, dejando a cada célula con una única célula agrandada con múltiples copias del genoma. "Me quedé en shock", recuerda Losick, ahora en Boston College.
Cuando ella y Fox observaron el sitio de la herida de la mosca unos días después, vieron que estas llamadas células poliploides eran las principales curadoras de heridas, no las células madre. En el lugar de la punción, células muy grandes con múltiples núcleos cierran rápidamente la herida. "Al mismo tiempo, encontramos fenómenos que tampoco estaban relacionados con las células madre", recuerda Fox.
Desde entonces, la fascinación de los dos científicos por las células poliploides no ha hecho más que crecer. La mayoría de las células vegetales y animales son diploides y sus genomas constan de dos conjuntos de cromosomas, uno de cada padre. Alguna vez se pensó que las células poliploides con uno o más conjuntos de cromosomas adicionales eran anomalías nocivas fuertemente asociadas con el desarrollo del cáncer [1]. Pero ahora está claro que la "poliploidía" es común en las moscas de la fruta, y creo que también lo es en los humanos, dijo Losick. De hecho, algunos datos sugieren que en la edad adulta, el 80% de las células del corazón humano son poliploides, mientras que no es así al nacer.
Los núcleos grandes (rosa, centro) de las células cancerosas gigantes tienen múltiples conjuntos de cromosomas que ayudan al tumor a sobrevivir al tratamiento. Fuente: JINSONG LIU; XIAORAN LI
A medida que las células poliploidías se vuelven comunes y parecen ser cruciales, este tema alguna vez oscuro ahora reúne a investigadores del cáncer, biólogos del desarrollo, biólogos evolutivos, biólogos celulares y científicos agrícolas. En mayo de 2023, unos 150 investigadores se reunieron en Florida para la conferencia "Polyploidy Across the Tree of Life" [2] que Losick ayudó a organizar, para intercambiar avances de investigación en diferentes campos. "La cantidad de intereses cruzados es simplemente alucinante", dice Shyama Nandakumar, biólogo del desarrollo de la Universidad de Pittsburgh.
El trabajo descubrió varios genes que ayudan naturalmente a impulsar la poliploidía, lo que demuestra que no es sólo un accidente celular. Los investigadores descubren pistas sobre los cambios en la forma de las células poliploides durante el desarrollo del tejido desde las células vegetales hasta el corazón. Reunieron evidencia de que las células de poliploidía son una respuesta fundamental en una variedad de tejidos y órganos al estrés, desde lesiones en moscas de la fruta hasta enfermedades y lesiones en pulmones, hígados y riñones humanos. Las células poliploides "son una alternativa a las células madre", sugiere Duke's Fox.
La poliploidía puede ser una solución no sólo para un solo organismo, sino para especies enteras. Alrededor del 30 por ciento de las plantas son completamente poliploides, lo que significa que todas sus células tienen el doble o más de cromosomas que sus antepasados. Lo mismo ocurre con algunos animales, como las salamandras. Los biólogos evolutivos han descubierto que los organismos poliploides a menudo se encuentran en desventaja competitiva en comparación con los organismos diploides, lo que plantea dudas sobre por qué persiste este rasgo. Al identificar cuándo ocurrió la duplicación del genoma hace millones de años, los investigadores han vislumbrado una posible respuesta: la poliploidía puede ayudar a las especies a resistir cambios ambientales catastróficos. En diversas escalas espaciales y temporales, la poliploidía es una "respuesta al daño", sugiere Douglas Soltis, biólogo evolutivo de plantas de la Universidad de Florida. "Este es el evento evolutivo más importante que a nadie le importa.
Durante casi un siglo, los científicos han reconocido que las células poliploides pueden surgir de diversas formas. A veces, la división celular se interrumpe a mitad de camino y el ADN replicado se queda atrapado en la célula madre en lugar de dividirse entre las células hijas. En otros casos, las células se fusionan para formar una sola célula con múltiples núcleos. En cualquier caso, el resultado es la formación de células más grandes. "Al volverse poliploides, [las células] cambian sus propiedades físicas", dijo Losick.
Estas células poliploides son en ocasiones dañinas y pueden contribuir al desarrollo o la persistencia del cáncer incluso frente a tratamientos como la quimioterapia y la radiación. En algunos casos, las células poliploides también pueden causar daños a los riñones y al hígado. Pero Losick y Fox descubrieron otra función potencial cuando estudiaron las heridas de las moscas de la fruta. Cuando revisaron la literatura científica en busca de hallazgos similares, descubrieron que otros grupos de investigación habían observado células poliploides en tejidos afectados por enfermedades o estrés, incluidos hígados lesionados. Por lo tanto, los dos exploraron más a fondo el sistema de Drosophila. Se descubrió que la cantidad de células poliploides y la cantidad de núcleos y genomas en una sola célula dependían de varios factores, incluido el tamaño de la herida.
Lo más importante es que cuando suprimieron la producción de células poliploides mediante la reparación de genes implicados en la duplicación de cromosomas o la fusión celular, las heridas no sanaron. Incluso antes de que el grupo de Carnegie informara este hallazgo en 2013, Wu-Min Deng, biólogo de moscas de la fruta de la Universidad de Tulane, encontró el mismo fenómeno en ovarios lesionados de la mosca de la fruta [4]. Las publicaciones marcan una "nueva frontera en biología regenerativa", afirmó Fox.
Cromosoma fuera de control
Las células de la mayoría de las especies suelen tener dos conjuntos coincidentes de números de cromosomas (N). Sin embargo, existen procesos mediante los cuales las células adquieren un juego adicional de cromosomas, una condición conocida como poliploidía. La poliploidía puede cambiar la apariencia de las células y otorgarles nuevas propiedades, lo que a veces incluso conduce a la formación de nuevas especies.
Fuente: A. MASTIN/CIENCIA
Fox, Losick y otros también han documentado cómo las células promueven la cicatrización de heridas. En las moscas de la fruta, algunas células gigantes llenan rápidamente el vacío de la herida punzante y, como tienen múltiples copias de varios genes, pueden producir más proteínas para acelerar la cicatrización de la herida. En el caso de daño muscular por una herida punzante, por ejemplo, estas células producen una gran cantidad de miosina, que ayuda a que el músculo se contraiga. Losick cree que el ADN adicional de las células poliploides también puede permitirles contrarrestar el daño causado por la inflamación que desencadena el daño del ADN, previniendo la muerte normal de las células diploides y promoviendo así la curación.
Un proceso similar ocurrió en riñones de ratón dañados por la toxina, así como en riñones humanos sometidos a deshidratación, traumatismo, infección u otras tensiones. En una reunión celebrada en mayo, la bióloga celular Letizia De Chiara de la Universidad de Florencia informó que ella y la nefróloga de Florencia Paola Romignani observaron que las células poliploides recién formadas envolvían rápidamente el área lesionada, promoviendo la recuperación de la función renal en ratones. Ella y su equipo también estudiaron muestras de biopsias de riñón de personas cuyos órganos estaban fallando gradualmente. Muchas células poliploides pueblan estos riñones. En las personas que se recuperan de una lesión renal aguda, la cantidad de dichas células disminuye con el tiempo, informó en la reunión.
Sin embargo, las células poliploides deben desactivarse una vez que hayan hecho su trabajo de controlar la herida, ya que la acumulación de estas células de gran tamaño puede ser perjudicial. Por ejemplo, el grupo de investigación de Florence [5] informó en 2022 que las células poliploides pueden provocar cicatrices e insuficiencia renal crónica. Pero Loiselle González, estudiante graduada de Losick, descubrió que ciertos tipos de cicatrices pueden ayudar a controlar la cantidad de estas células. Cuando evitó que las moscas heridas formaran cicatrices, las células poliploides continuaron formándose y las heridas nunca sanaron completamente, "el tejido cicatricial, incluida la fibrosis, puede ser un mecanismo que limite la proliferación de células poliploides", informó en una reunión en mayo. "Es necesario". dijo Losick.
Antes de la lesión, las células en el abdomen de la mosca (delineadas en rosa) son aproximadamente del mismo tamaño y están bien alineadas (primera imagen), pero luego las células se fusionan y se convierten en gigantes que contienen muchos núcleos (verde). Fuente: LOSICK LAB/BOSTON COLLEGE
Losick ha identificado una proteína que ayuda a controlar la poliploidía en Drosophila: una molécula de mamífero llamada YAP1, que es el regulador transcripcional del gen yes1 en Drosophila. Se sabe que YAP1 ayuda a regular los genes que controlan el tamaño de los órganos. Resultó que también estimula las células poliploides en la curación de heridas de insectos e inhibe el proceso cuando su actividad disminuye. El equipo de investigación de Florence descubrió que YAP1 desempeña la misma función en los riñones de ratón. "Sorprendentemente, vimos algo muy similar en la mosca de la fruta [abdomen] y en el riñón de los mamíferos", dijo Rumaniani.
Los estudios en ratones sugieren que inhibir YAP1 en el momento adecuado puede hacer que los riñones dañados sean menos propensos a desarrollar cicatrices dañinas, dijo De Chiara. Ella y sus colegas están investigando esta posibilidad en modelos animales. Varias empresas de biotecnología están desarrollando medicamentos dirigidos a la vía YAP1, que también pueden ayudar a superar los efectos adversos de las células poliploides.
Los medicamentos que se dirigen a las células poliploides también pueden ayudar a contrarrestar uno de sus efectos más dañinos: su capacidad para ayudar a las células cancerosas a resistir el tratamiento. En la mayoría de los tumores, al menos unas pocas células se transforman en células gigantes poliploides que no se dividen y cuyo material genético adicional las hace resistentes a la quimioterapia o la radiación. Estas células también parecen tener propiedades físicas, como mayor motilidad y elasticidad, mejorando su capacidad para abandonar los sitios tumorales y colonizar otras partes del cuerpo, informaron el año pasado investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en bioRxiv [6].
Otro equipo de Hopkins identificó un complejo multiproteico que parece desempeñar un papel clave en la elasticidad de la célula. Cuando inhibieron el componente proteico CDK9 del complejo en células poliploides, esas células no sobrevivieron cuando se expusieron a medicamentos contra el cáncer, lo que sugiere un objetivo terapéutico potencial en los cánceres resistentes a los medicamentos, informaron en la reunión.
Aunque las células poliploides pueden tener efectos beneficiosos a corto plazo en tejidos dañados o estresados, su retención en tejidos cancerosos representa una amenaza, por lo que la poliploidía está ausente en algunas especies (incluidos los cultivos de trigo, fresa y caña de azúcar) han persistido durante varias generaciones y son poliploide en casi todas las células? Durante la historia evolutiva de la mayoría de las especies de cultivos, dos o más padres distintos se cruzaron y sus conjuntos genéticos se fusionaron en lugar de volver a ser diploides. A veces estos genomas unidos se replican nuevamente, por ejemplo, el trigo tiene seis juegos de cromosomas; la fresa tiene ocho juegos de cromosomas. Múltiples copias de genes clave relacionados con el crecimiento y los nutrientes pueden impulsar cultivos con espigas más densas, frutos más grandes y tallos más altos y dulces.
Estos rasgos pueden complacer a los consumidores humanos, pero para las plantas mismas, "en la mayoría de los casos, si no en todos, la duplicación del genoma completo es en realidad una mala adaptación", dice Yves Van, biólogo evolutivo de la Universidad de Gante, de Peer. Por ejemplo, las plantas poliploides requieren más nutrientes y parecen crecer más lentamente que las plantas diploides. Sin embargo, el rasgo persiste y Van de Peer cree que la respuesta se reduce nuevamente a afrontar el estrés.
Él y sus colegas se propusieron determinar cuándo se replicaban los genomas de especies de plantas silvestres, para ver si había algún patrón. Descubrieron que muchas de las duplicaciones ocurrieron hace unos 66 millones de años, justo cuando un asteroide chocó contra la Tierra y provocó una extinción masiva. Esta tendencia se confirmó en análisis adicionales de docenas de genomas de plantas [7], que revelaron oleadas adicionales de duplicación del genoma completo durante el cambio climático o las edades de hielo.
"Al principio me sentí escéptico ante el argumento de Van de Peer", dijo Soltis. "Pero aún resiste la prueba del tiempo. Por ejemplo, el equipo de Van de Peer descubrió [8] que algunos géneros de Arabidopsis (un género utilizado a menudo en la investigación de biología vegetal) se convirtieron en poliploidía. En 2019, el biólogo evolutivo de la Universidad de Harvard, Charles Davis[9] concluyó que una clase de plantas con flores tropicales llamadas Malpighiales experimentaron una duplicación de su genoma completo durante un período de intenso calentamiento climático hace unos 50 millones de años. Hoy en día, este taxón de plantas incluye alrededor de 16.000 especies, lo que sugiere que la importancia de las células poliploides para ayudar a hacer frente a las lesiones superan sus posibles efectos negativos.
Cuando una lenteja de agua se ve obligada a volverse poliploide, sus células, así como sus hojas, se vuelven mucho más grandes (derecha) de lo normal (izquierda). FUENTE: AUDREY BURR
Van de Peer sostiene que la mayor flexibilidad genética de los genomas poliploides les permite adaptarse rápidamente a nuevas tensiones y sobrevivir a eventos catastróficos que acaban con la mayoría de las plantas y animales normales. El patrón de duplicación de todo el genoma "sugiere que la poliploidía tiene una ventaja evolutiva a corto plazo, y posiblemente incluso directa", dijo Van de Peer.
En la reunión presentó modelos informáticos y resultados experimentales que respaldan la idea. Su equipo creó enjambres de criaturas digitales dotadas de "genes" que activan ruedas virtuales que hacen que los organismos se muevan hacia la derecha, avancen a cierta velocidad o eviten o se acerquen a otras criaturas.
En algunos grupos de organismos, los individuos suelen poseer una copia del "genoma", mientras que en otros tienen dos copias del genoma. Para probar estos dos tipos de adaptación, Van de Peer realizó experimentos que evaluaron qué tan bien los individuos se movían a lo largo de una cuadrícula en busca de "alimento" digital. A los que tenían un solo genoma les fue mejor al principio, hasta que los investigadores hicieron que los alimentos escasearan. "Luego los individuos poliploides comenzaron a exhibir comportamientos más extremos", dijo Van de Peer. Hicieron mayores avances, encontraron más comida e incluso se asociaron para atacar a sus rivales. Con el tiempo, los grupos con un solo genoma se extinguieron. El estudio "confirma que tener un genoma duplicado es una ventaja en entornos de alto estrés", informó en PLOS ONE en 2019 [10].
"El hecho de que hayan podido superar a la versión diploide es un resultado experimental notable", dijo Soltis. "Debe haber razones importantes".
Ahora Van de Peer cree tener la respuesta. Descubrió que en organismos con el doble de genoma, los genes formaban más redes de interacción. Estas redes permiten a los organismos moverse más rápido, saltar más lejos, realizar movimientos inesperados o interactuar con otros organismos de formas más complejas.
Situaciones similares pueden existir en otros organismos, piensan él y otros investigadores. "Debido a que tienes más cromosomas, tienes más botones para ajustar la dosis de genes entre sí", explicó Fox. Esto puede hacer que un organismo produzca más de algunas proteínas y menos de otras, y puede cambiar el comportamiento, la fisiología o las propiedades químicas del organismo. Las especies poliploides "están listas para adaptarse a cualquier cosa que les depare el entorno", añadió Losick.
Para los organismos diploides que ya están bien adaptados a entornos relativamente estables, probablemente no necesiten muchos ajustes. Pero cuando un asteroide como el que mató a los dinosaurios golpea la Tierra, oscureciendo el planeta con el humo de los incendios forestales, los organismos poliploides pueden exhibir más estrategias de supervivencia, sugiere Van de Peer. "Normalmente, la duplicación del genoma completo es un callejón sin salida en la evolución", concluye. "Pero si ocurren en el momento adecuado, pueden crear oportunidades para la evolución.
Para probar esta idea, Van de Peer y sus colegas recurrieron a una pequeña planta acuática llamada lenteja de agua gigante (Spirodela polyrhiza). Indujeron poliploidía exponiendo a ciertos individuos a sustancias químicas que interrumpen la división celular. Luego, los investigadores cultivaron diploides y poliploides uno al lado del otro para ver cómo respondían a tensiones como la alta salinidad o las altas concentraciones de metales pesados. Los resultados mostraron que las plantas poliploides eran más resistentes, informó en la reunión de mayo. A continuación, su equipo planea secuenciar los genes de diferentes generaciones de lenteja de agua y evaluar su actividad genética para comprender en qué se diferencian las redes reguladoras de genes entre poliploides y diploides.
Los ecologistas evolucionistas Tia-Lynn Ashman y Martin Turcotte de la Universidad de Pittsburgh también estudiaron el papel de la poliploidía en las poblaciones de lenteja de agua. Las plantas poliploides normalmente crecen más lentamente y tienen poblaciones más pequeñas, pero sustentan ecosistemas microbianos más diversos, informó Ashman en la reunión.
Este puede ser otro efecto beneficioso de la poliploidía. Los investigadores son cada vez más conscientes de que el microbioma de un organismo lo ayuda a sobrevivir, por lo que un microbioma más diverso podría permitir al huésped digerir una variedad más amplia de alimentos o mejorar la supervivencia. La mayor diversidad "podría proporcionar un mecanismo para el rango ecológico más amplio de poliploidía observado a nivel mundial", sugiere Ashman.
Lo que es seguro es que la poliploidía no es una anomalía, sino uno de los principales mecanismos de la vida para hacer frente a lesiones, enfermedades y estrés ambiental severo. En la reunión, "hay una creciente comprensión de que duplicar todo el genoma no significa simplemente duplicar todo lo que hay en la célula; por el contrario, lo que estamos viendo es un fenómeno biológico único", dijo el biólogo evolutivo del Museo de Historia Natural de Florida. Pamela Soltis.
Esto agradó a Losick, quien recuerda las altas expectativas de su asesor postdoctoral. "Estoy muy orgullosa", dijo, "y emocionada de ser parte de este nuevo campo".
Cómo las células en expansión dan forma a los corazones y las hojas
Las células gigantes llenas de cromosomas adicionales tal vez deban ser aplaudidas por la alegre vista de la primavera: brotes verdes que se abren para revelar flores brillantes. Células poliploides similares parecen ayudar a los tejidos e incluso a organismos enteros a recuperarse de lesiones y a afrontar diferentes tipos de estrés (consulte la historia principal más arriba). Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que estas células poseen más de los dos conjuntos de cromosomas que se encuentran en las células diploides ordinarias y son esenciales para el desarrollo de plantas y animales, donde su enorme tamaño ayuda a esculpir hermosas flores, hojas e incluso un corazón en desarrollo.
Los biólogos vegetales saben desde hace mucho tiempo que los sépalos, las hojas modificadas que rodean las flores en desarrollo, contienen algunas células gigantes. Hace diez años, Adrienne Roeder de la Universidad de Cornell señaló [11] que el número preciso de células poliploides es la clave para la floración normal. Al mutar el gen de la poliploidía en la planta de mostaza Arabidopsis thaliana, ella y su equipo descubrieron que si el número de células poliploides en los sépalos es demasiado bajo, los sépalos se vuelven rígidos y erectos, lo que dificulta el proceso de floración. Demasiadas células poliploides hacen que los sépalos se abran prematuramente, exponiendo los pétalos de antemano. "Se necesita la cantidad correcta de [poliploidía] para obtener la cantidad correcta de curvatura", dice el biólogo del desarrollo de la Universidad de Duke, Don Fox.
Estudios recientes han revelado señales moleculares clave que impulsan la formación de células poliploides en los sépalos. Roeder y su postdoctorado Batthula Vijaya Lakshmi Vadde descubrieron [2] que las células normalmente diploides se vuelven poliploides cuando la proteína ATML1 inicia el proceso, en parte estimulando la producción de ciertos ácidos grasos, y la estudiante graduada de Roeder, Frances Clark, descubrió que, estimulada por el mismo señales moleculares, las células poliploides también desempeñan un papel en la configuración de las hojas ordinarias. Aproximadamente a la semana de desarrollo en Arabidopsis, aparecen las primeras células gigantes en las puntas de las hojas. Luego se forman más células de este tipo más cerca de la base de la hoja, en la parte superior e inferior de la hoja, informó Clark [2]. Cuando los científicos diseñaron las plantas para que produjeran más células gigantes poliploides, las hojas se volvieron más oblongas.
En las hojas jóvenes de Arabidopsis tratadas para desarrollar más poliploidía, muchas células (delineadas en verde) se vuelven de gran tamaño y contienen núcleos de gran tamaño (azul). FUENTE: FRANCIA CLARK
Mientras tanto, Archan Chakraborty, postdoctorado de Fox, descubrió que los corazones tubulares de las moscas de la fruta son ricos en células poliploides. Durante el desarrollo, las células en la parte posterior del corazón se vuelven más ploidias (tienen más conjuntos de cromosomas) y son más grandes que las células en el frente. Chakraborty sospecha que estas células de gran tamaño ayudan a aumentar el tamaño de la parte posterior del corazón de la mosca, el equivalente al músculo ventricular del corazón humano. Para probar esta idea, redujo los niveles de insulina de las moscas, lo que redujo la cantidad de células poliploides en el corazón. Los resultados mostraron que las moscas de la fruta caían en un estado similar a la insuficiencia cardíaca, informó en una reunión celebrada en mayo y publicó en la revista Development [12] el 1 de agosto.
Al estudiar muestras donadas de corazones humanos, Fox y Chakraborty demostraron que los ventrículos son más sensibles a la insulina y que las células de los ventrículos tienen más conjuntos de cromosomas que las células de las aurículas, las cámaras más pequeñas del corazón. Para Wu-Min Deng, biólogo de moscas de la fruta de la Universidad de Tulane, el hallazgo sugiere que los corazones sanos de las personas también pueden deber sus vidas a las células poliploides. "Puede haber un mecanismo conservado en el desarrollo del corazón humano", afirmó.
Referencias :
[1]. https://www.science.org/doi/10.1126/science.343.6172.725?adobe_mc=MCMID%3D62359406796991550781159597422196933895%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540A dobeOrg%7CTS%3D1693211651
[2]. https://biodiversity.research.ufl.edu/polyploidy-2023-conference-polyploidy-across-the-tree-of-life/
[3]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24184101/
[4]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23685249/
[5]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36195583/
[6]. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.16.508155v1.article-info%20.
[7]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24835588/
[8]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29448159/
[9]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030969/
[10]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31365541/
[11]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095885/
[12]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37526609/
Lea el contenido original :
https://www.science.org/content/article/cells-extra-genomes-may-help-tissues-respond-injuries-species-survive-cataclysms#polyploidy-sidebar
Productos anteriores (haga clic en la imagen para ir directamente al texto del tutorial correspondiente)
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