Contenido de un vistazo: La impresión de inyección de tinta de productos farmacéuticos es una forma muy flexible e inteligente de fabricar productos farmacéuticos. Según las estadísticas del informe relevante, el tamaño del mercado en este campo mostrará un crecimiento exponencial en un futuro próximo. En el pasado, los métodos para seleccionar biotintas adecuadas requerían mucho tiempo y trabajo, y por lo tanto constituían uno de los principales desafíos en el campo de la impresión farmacéutica por inyección de tinta. Para resolver este problema, el International Journal of Pharmaceutics: X publicó un resultado de investigación que utilizó un modelo de aprendizaje automático para predecir la imprimibilidad de la tinta, con una tasa de precisión de predicción del 97,22 %.
Palabras clave: impresión de inyección de tinta impresión 3D bosque aleatorio
Este artículo se publicó por primera vez en la plataforma pública hiperneuronal WeChat de HyperAI~
Según un informe publicado por la agencia de noticias Xinhua en 2022, el ciclo de desarrollo de fármacos suele durar entre 10 y 15 años, y la inversión de capital es de entre 1 y 2 mil millones de dólares EE. UU. Su progreso tecnológico y su iteración son muy lentos, especialmente para los más maduros. formas de dosificación en el campo farmacéutico. Tome una forma de dosificación sólida como ejemplo. Durante los últimos 100 años, no ha habido tecnología disruptiva, y su producción y comercialización aún enfrentan obstáculos clave como la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, la cinética de liberación y biodisponibilidad.
Aunque los métodos farmacéuticos tradicionales son adecuados para la producción a gran escala de preparaciones individuales, en los primeros ensayos clínicos, los estudios de aumento de dosis generalmente se llevan a cabo en medicamentos para determinar las mejores y más seguras dosis para el paciente. los métodos no se aplican.
Debido a su alta flexibilidad y proceso de producción digital y continuo, la impresión 3D puede ralentizar o incluso superar en cierta medida los obstáculos anteriores en el diseño, fabricación y uso de medicamentos.
Entre ellos, la impresión de inyección de tinta farmacéutica no solo brinda la capacidad de controlar digitalmente la impresión, sino que también tiene las ventajas del control de dosis y el diseño libre, lo que hace posible la administración personalizada de medicamentos. En la impresión de inyección de tinta farmacéutica, la optimización de las características de la tinta y el efecto de impresión siempre han sido el foco de la investigación. En el pasado, los investigadores usaban el número de Oneszog para predecir la imprimibilidad de las tintas. Sin embargo, este método de predicción tradicional suele ser inexacto.
Recientemente, investigadores como Paola Carou-Senra de la Universidade de Santiago de Compostela y Jun Jie Ong del University College London fueron pioneros en la aplicación de modelos de aprendizaje automático para predecir la capacidad de impresión biológica de la tinta y mejoraron con éxito la tasa de predicción. La investigación se ha publicado en la revista "International Journal of Pharmaceutics: X", titulada "Predicción de los resultados de la impresión de inyección de tinta farmacéutica mediante el aprendizaje automático".
Figura 1: Los resultados de la investigación han sido publicados en "International Journal of Pharmaceuticals: X"
Dirección en papel:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257
Descripción general del experimento
El número de Ohnesorge es un número adimensional utilizado en mecánica de fluidos para medir la relación entre la fuerza viscosa, la fuerza de inercia y la tensión superficial, y se utiliza principalmente para predecir la capacidad de impresión de la tinta. En una formulación imprimible, una tinta generalmente se considera imprimible cuando 0,1 < Ohnesorge < 1, es decir, 1 < Z < 10 (el valor Z es el recíproco de Ohnesorge). En muchos casos excepcionales, sin embargo, las tintas con Z > 10 son imprimibles.
Figura 2: Histograma y diagrama de caja de la formulación imprimible Z y Ohnesorge
Como se muestra en la Figura 1, los valores Z de las formulaciones de tinta imprimible en este estudio oscilaron entre 1 y 62,2, y hubo 68 conjuntos de formulaciones de tinta con valores Z superiores a 10. Se puede ver que no es preciso predecir la capacidad de impresión basándose únicamente en el valor Z. Para mejorar la precisión de las predicciones de imprimibilidad, los investigadores utilizaron un modelo de aprendizaje automático y compararon el rendimiento de varios modelos diferentes.
procedimiento del experimento
conjunto de datos
Este conjunto de datos de investigación contiene los resultados de investigación de 75 publicaciones en idioma inglés publicadas entre mayo de 2000 y febrero de 2022 recopiladas de Google Scholar, PubMed, Web of Science, PubChem, Handbook of Pharmaceutical Excipients (9.ª ed.), También se agregaron 2 tipos de información interna de la receta. Finalmente, el conjunto de datos tiene un total de 687 recetas. Entre ellos, hay 636 tipos de fórmulas que se pueden imprimir, que representan el 92,6 % del total de fórmulas, y 51 tipos de fórmulas que no se pueden imprimir, que representan el 7,4 %.
El conjunto de datos incluye información de parámetros relacionada con el proceso de impresión de inyección de tinta, y las variables específicas se muestran en la siguiente figura:
Tabla 1: Variables durante la impresión
modelo de desarrollo
En este estudio, los investigadores desarrollaron tres modelos de aprendizaje automático: redes neuronales artificiales (ANN), máquinas de vectores de soporte (SVM), bosques aleatorios (bosques aleatorios, RF) y calcularon su coeficiente kappa de Cohen (el coeficiente kappa de Cohen, kappa), Se compararon el coeficiente de determinación (coeficiente de determinación, R²) y el error absoluto medio (desviación absoluta media, MAE) para obtener el mejor modelo de predicción. Al mismo tiempo, durante el experimento, los investigadores también exploraron la combinación de modelos, conjuntos de características e hiperparámetros.
* kappa : kappa es un indicador que se usa para probar la consistencia y también se puede usar para medir el efecto de la clasificación. Puede detectar si los resultados de la predicción del modelo son consistentes con la clasificación real. Su valor varía de -1 a 1, generalmente mayor que 0 , donde 1 representa una consistencia completa, 0 representa una consistencia aleatoria y -1 representa una inconsistencia completa.
* R² : Coeficiente de determinación, también conocido como coeficiente de determinación, coeficiente de determinación, este indicador se basa en la descomposición de la suma de cuadrados de la desviación total, y se utiliza para ilustrar una medida del grado de ajuste de la regresión ecuación a los datos observados. Cuanto mayor sea el coeficiente de determinación, mejor será el ajuste a los datos observados, y cuanto menor sea el coeficiente de determinación, peor será el ajuste.
* MAE: Error absoluto medio, también conocido como Desviación absoluta media, representa el valor promedio del error absoluto entre el valor pronosticado y el valor observado, por lo que puede reflejar con precisión el tamaño del error de pronóstico real. Su rango de valores es [0,+∞), y es igual a 0 cuando el valor predicho es completamente consistente con el valor real, es decir, el modelo perfecto, cuanto mayor es el valor, mayor es el error.
Ajuste de hiperparámetros
Aunque la tinta imprimible se puede inyectar, también puede producir gotas satélite. Esta forma provocará imprecisiones en la impresión y es un indicador importante para evaluar la calidad de la tinta. Al mismo tiempo, si el medicamento en la tinta es insuficiente, el medicamento impreso no puede lograr el efecto terapéutico, por lo que el contenido del medicamento en la tinta también es un indicador importante para evaluar la calidad. Por lo tanto, además de predecir la imprimibilidad de la tinta, el modelo de este estudio también se utilizó para predecir la calidad de la tinta imprimible y la dosis de fármaco en la tinta.
En el experimento de predecir estos dos aspectos diferentes, el personal de I+D optimizó los hiperparámetros del modelo, entre ellos, los hiperparámetros por defecto del modelo en el estado inicial son los siguientes:
Tabla 2: Hiperparámetros predeterminados del modelo
Los hiperparámetros son algunos parámetros que deben establecerse manualmente en los algoritmos de aprendizaje automático. Por lo general, el valor de los hiperparámetros tiene un gran impacto en el rendimiento del modelo y la capacidad de generalización. El ajuste de hiperparámetros (u optimización de hiperparámetros) es el proceso de encontrar automáticamente la combinación óptima de parámetros a través de un método determinado. Los investigadores primero predefinieron un conjunto de valores posibles para cada modelo, luego realizaron una búsqueda de cuadrícula de validación cruzada de 5 veces en el conjunto de entrenamiento para determinar los mejores valores de hiperparámetro y, finalmente, se aplicó el modelo de aprendizaje automático optimizado al equipo de prueba.
Resultados experimentales
Para predecir la imprimibilidad de la tinta, el mejor modelo predictivo es el modelo RF. Los investigadores observaron que el modelo de RF optimizado tenía una tasa de precisión del 97,22 % y un coeficiente kappa de 0,854, lo que indica que el modelo era muy preciso y fiable para predecir la capacidad de impresión.
En términos de predicción de la calidad de la tinta, es decir, predecir si una tinta imprimible producirá gotas satélite o no, el mejor modelo predictivo es el modelo ANN. Los investigadores señalaron que el modelo ANN optimizado tiene una tasa de precisión del 97,14 % y un coeficiente kappa de 0,74. Aquí también enfatizan que el coeficiente kappa tiene en cuenta la posibilidad de obtener la predicción correcta por casualidad, por lo que el conjunto de datos (la mayoría del conjunto de datos son fórmulas imprimibles y la proporción de fórmulas no imprimibles es muy pequeña) será relativamente desequilibrada, pero aun así, el modelo obtiene una puntuación A y una precisión de 1 indican que la predicción es fiable.
Para la impresión de inyección de tinta farmacéutica, el mejor modelo predictivo para predecir la dosis del fármaco es el modelo RF. Aquí, los investigadores señalaron que si se usa el conjunto de características agrupadas por hiperparámetros predefinidos y nombres de materiales, el modelo RF funciona mejor, si se elimina el umbral mínimo del conjunto de datos residuales, el mejor modelo de predicción es el modelo ANN . La figura muestra el entrenamiento de dos modelos con conjuntos de datos diferentes.
Como se muestra en la Figura 3, las distribuciones de las dosis de fármaco medidas fueron similares para ambos conjuntos de datos, pero el conjunto de datos utilizado para entrenar el modelo RF era más grande y tenía una proporción relativamente alta de datos con dosis de fármaco entre 2,5 y 5,0 mg (inyección de fármaco). gama típica de dosis de fármacos utilizados en la impresión de tinta). Por lo tanto, aunque el modelo ANN funciona ligeramente mejor que el modelo RF, el modelo RF es más adecuado para la optimización. El R² del modelo RF después de la optimización fue 0,800 y el MAE fue 0,291, lo que indica que podía predecir la dosis del fármaco dentro de ±0,291 mg.
Figura 3: Gráfica de dosis de fármaco medidas en conjuntos de datos de modelo RF y ANN de entrenamiento
En resumen, el modelo de aprendizaje automático puede predecir la capacidad de impresión y la calidad de impresión de la tinta imprimible, y también puede predecir la dosis de la droga.Entre ellos, diferentes algoritmos y conjuntos de características también pueden tener diferentes efectos en los resultados de la predicción.
Impresión 3D de medicamentos: impulsando la industria hacia lo digital
La impresión 3D proporciona una mayor flexibilidad en las primeras etapas del desarrollo de fármacos. Con solo ajustar algunos parámetros, es más fácil cambiar la forma, el tamaño, la dosis, la liberación, etc. del fármaco, acelerando el progreso de los ensayos clínicos y acortando el tiempo. tiempo para nuevos medicamentos ciclo de listado. Al mismo tiempo, también puede brindar un tratamiento médico personalizado al adaptar la dosis precisa para el paciente.
En julio de 2015, la compañía farmacéutica estadounidense Aprecia lanzó las tabletas instantáneas de medicamentos recetados SPRITAM (levetiracetam) preparadas con tecnología de impresión 3D para el tratamiento de la epilepsia. Este es el primer medicamento impreso en 3D del mundo aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), lo que marca que la impresión 3D de medicamentos se ha convertido en una realidad, y también desencadenó una ola de investigación sobre medicamentos impresos en 3D. Desde entonces, Aprecia se ha transformado con éxito en una empresa de plataforma de tecnología de preparación farmacéutica basada en sus propias ventajas y coopera activamente con instituciones de investigación científica como la Facultad de Farmacia de la Universidad de Purdue y grandes compañías farmacéuticas multinacionales para promover la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos.
Mirando a China, Nanjing Triassic Medicine, establecida en 2015, puede considerarse líder en el campo de los medicamentos de impresión 3D en China. Triassic Medicine fue cofundada por el Dr. Cheng Senping y el profesor Xiaoling Li, un experto y educador en la industria farmacéutica estadounidense.La plataforma de tecnología de impresión 3D patentada de Chain, los tres medicamentos de impresión 3D desarrollados por ella: T19 (para la artritis reumatoide), T20 (reduciendo el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, etc.), T21 (El tratamiento de la colitis ulcerosa) ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. para ensayos clínicos y ha entrado en la etapa clínica.
Sin duda, la impresión 3D de medicamentos ha sentado las bases de la farmacia digital, y su demanda de mercado a largo plazo es grande y la perspectiva es prometedora. Según un informe publicado por Grandview Research, el mercado mundial de impresión 3D farmacéutica puede mostrar un crecimiento exponencial en un futuro próximo. Se estima que para 2030, el mercado mundial de impresión 3D farmacéutica alcanzará los 269,74 millones de dólares estadounidenses, y la intensificación del envejecimiento sin duda crear La ventana gigante a la medicina personalizada. Se cree que, en un futuro próximo, la impresión 3D de medicamentos remodelará el panorama comercial de los productos biofarmacéuticos.
Link de referencia:
[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm
[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html
Este artículo se publicó por primera vez en la plataforma pública hiperneuronal WeChat de HyperAI~